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成人斯蒂尔病伴严重肝功能异常临床分析7例
目的:总结成人斯蒂尔病(adult onset Still's disease,AOSD)伴严重肝功能异常患者临床特征,提高对该病的认识.方法:回顾性分析北京佑安医院2000年以来诊断为AOSD、同时伴有严重肝功能异常的患者临床资料,总结患者发生严重肝功能异常的可能原因.结果:7例患者病程10 d-5年,全部出现发热(100％);伴随或相继出现的症状包括:皮疹(100％)、咽痛(71.4％)、关节痛(71.4％)、淋巴结肿大(42.8％)、肝大和/或脾大(71.4％),严重肝功能异常(100％),合并亚急性肝衰竭1例,合并噬血综合征l例.AOSD伴严重肝功能异常可能与糖皮质激素剂量或疗程不够、感染和/或药物诱发、未能及时正确诊断、延误治疗有关.结论:加强对AOSD的认识,早期诊断、重视治疗过程的管理有助于减少重症肝损伤的发生.
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干扰素介导的自身炎症性疾病
随着对自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases,AUID)认识的不断加深,极大程度地改变了此类疾病的治疗策略.研究发现白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)在AUID的发病中起到了重要作用.但仍有相当部分AUID患者未发现可证实的基因突变,应用现有针对IL-1的生物制剂治疗也无效,提示另有未知的基因突变和炎症信号传导通路.新的AUID确定致病基因突变扩大了对AUID的认识,其中干扰素介导的AUID(或称干扰素病)为引人瞩目.干扰素介导的AUID包括几种复杂的临床综合征,由于基因突变导致Ⅰ型干扰素慢性持续产生,其器官受累表现与IL-1介导的AUID不同,可出现颅内钙化、肌炎和间质性肺病,并且常伴自身抗体.干扰素在这组自身炎症临床表型中发挥了炎性介质的作用.对干扰素介导的AUID的研究有利于揭示自身炎症、自身免疫和免疫缺陷三者之间错综复杂的相互联系,提高对AUID的诊治水平.
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自身炎症性疾病诊治
自身炎症性疾病临床表现多样,常出现误诊或延迟诊断.临床表现为复发性全身性炎性反应,绝大多数患者表现为突发周期性发热,伴急相反应物升高、皮疹、浆膜炎、淋巴结肿大和关节炎等.而在无症状的发作间期,患者身体状况和生长发育同正常人,急相反应物也完全正常.自身炎症性疾病包括4组疾病,即周期性发热、cryopyrin相关周期性综合征、肉芽肿性疾病及化脓性疾病.本文对自身炎症性疾病的发病机制、临床表现和治疗新进展进行综述.
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自身炎症性疾病和自身免疫病
自身炎症性疾病(autoinflammatory disease,AID)与自身免疫病(autoimmune disease,AD)之间的关系近年来逐渐引发关注.AID和AD存在许多相似的特征,如两者病理过程都针对自身组织;两者都是系统性疾病;包括单基因疾病和多基因疾病;两者都是某些基因易感性个体免疫系统的慢性激活终导致组织炎性.但是,两组疾病也存在不少差异,如AID是由于固有免疫系统直接导致组织炎性反应,其中炎性体失调发挥了关键作用;而AD是由于固有免疫激活适应性免疫而导致炎性反应和器官损伤,其中适应性免疫起到了重要作用,炎性体在AD发病中的作用尚未阐明;AID与AD不同,通常没有自身抗体或抗原特异性T淋巴细胞,参与炎性反应损伤过程的主要是单核巨噬细胞,而非T、B淋巴细胞.尽管AID和AD现在被划分为两组疾病,但更可以被看作是一大组疾病谱.
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成人周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎综合征
目的 周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎(periodic fever,aphthous stomatitis,pharyngitis,and adenitis,PFAPA)综合征是一种发病机制不明的多基因多因素自身炎症性疾病.本研究旨在分析成人PFAPA综合征的临床特点.方法 2015年4月至2017年4月北京协和医院风湿免疫科成人自身炎症性疾病中心接诊反复不明原因发热成人(≥14岁)患者52例,收集其临床资料,并进行基因二代测序,对排除单基因自身炎症性疾病终确诊为PFAPA综合征的患者,分析其临床表现、 治疗及预后.结果 共7例(13.5％)PFAPA综合征患者,男性居多(85.7％),平均起病年龄(27±10)岁.周期性发热是成人PFAPA综合征的主要表现,发热期中位数时间为3.5 d,发热间期平均4周.三大主要体征咽炎、 颈淋巴结炎和阿弗它口炎的发生率分别为85.7％、57.1％和42.9％.3例患者采用发作期顿服或者短程口服糖皮质激素治疗,均获得显著疗效.结论 对于成人起病的不明原因周期性发热伴咽炎、 颈淋巴结炎和阿弗它口炎的患者,风湿免疫科医师应考虑到PFAPA综合征.
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中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点：成人自身炎症性疾病单中心报道
目的：探讨中国汉族成人自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases， AUID）的临床特点和基因型。方法2015年4月至2016年5月北京协和医院风湿免疫科成人AUID中心前瞻性纳入拟诊单基因AUID的成人患者（≥16岁），收集其临床资料，并对其进行包含单基因AUID致病基因在内的全基因组二代测序。 AUID诊断需结合临床表型和基因型。结果本研究中心1年时间共对37例临床拟诊单基因AUID的成人患者进行了基因检测。其中16例（43.2％）确诊单基因AUID，2例诊断周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎（ periodic fever， aphthous stomatitis， pharyngitis and adeni-tis， PFAPA）综合征。终，共18例成人 AUID 患者在本中心获得确诊并随访，其中包括家族性地中海热7例（38.9％），肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征2例（11.1％），冷炎素相关周期性综合征3例（16.7％），核苷酸结合寡聚化结构域样受体12（NLR family， pyrindomaincontaining12， NLRP12）自身炎症性疾病（autoinflammatory disease， AD）（NLRP12-AD）3例（16.7％）， Blau综合征1例（5.6％）以及PFAPA综合征2例（11.1％）。18例患者中成年起病者15例（83.3％），从起病至终确诊时间平均长达10年。成人AUID的基因型常常为低外显基因变异，均为杂合突变或复合杂合突变。结论成人AUID并不少见，其中以家族性地中海热、冷炎素相关周期性综合征和NLRP12-AD相对常见。由于成人AUID患者基因型多为低外显基因变异，临床表现轻微或不典型，易导致诊断延误。成人拟诊AUID患者的基因检测结果需慎重解读，建议转诊至成人AUID中心专病门诊。
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NLRP12自身炎症性疾病2例及文献复习
目的 探讨NLRP12自身炎症性疾病(NLRP12-autoinflammatory disease,NLRP12-AD)的临床特点,提高临床医师对本病的认识.方法 分析北京协和医院2例NLRP12-AD患者的诊治过程.结果 本文2例患者为首次报道的中国人汉族患者,主要表现为周期性发热、荨麻疹样皮疹、肌痛、关节痛/炎,激素治疗有效.基因检测均为MLRP12基因F402L(c.1206 C ＞G)杂合突变.结论 文献报道NLRP12-AD患者共26例,多为高加索人,多数NLRP12-AD患者有家族史(16/28,57％),也有散发病例.大部分患者幼年时期起病,少数成年起病(7/28,25％).主要表现为周期性发热、荨麻疹样皮疹、肌痛、关节痛/炎、淋巴结肿大和脾大,部分患者出现头痛、感音神经性耳聋等中枢神经系统表现,还可出现胸痛、腹痛/腹泻等症状.发作时多数患者急相反应物质升高.NLRP12基因突变常见的是p.F402L(c.1206 C ＞G)(15例,54％).激素及抗组胺药物有效.NLRP12-AD是一种少见的常染色体显性遗传性自身炎症性疾病,成人起病者并不罕见.本文首次报道2例成人起病的中国人汉族NLRP12-AD.临床医师应提高对自身炎症性疾病的认识,基因检测有助于此类单基因自身炎症性疾病的确诊.
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具有消化道症状的成人自身炎症性疾病临床特点
目的 分析具有消化道症状的成人自身炎症性疾病(autoinflammatory disease,AUIDs)患者的临床特点,寻找提示AUIDs的临床线索.方法 2015年4月至2018年4月北京协和医院风湿免疫科成人AUIDs中心诊治的具有消化道症状的拟诊成人(≥16岁)AUIDs患者共39例,收集其临床资料,并进行全基因组二代测序.分析终确诊为AUIDs患者的临床表现和基因型特点,并比较基因阳性组和基因阴性组临床表现的差异.结果 39例患者中26例(66.7％)检测到与AUIDs相符的基因变异,并终确诊为AUIDs(基因阳性组),包括家族性地中海热11例(42.3％),冷炎素相关周期性综合征、 肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、NLRP12相关自身炎症性疾病各4例(各15.4％),要氏综合征3例(11.5％).基因阴性组共13例(33.3％),包括未分化AUIDs、 周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-颈淋巴结炎(PFAPA)综合征等.基因阳性组成人AUIDs的消化道症状为发作性,常伴发热(100％)、 咽痛(57.7％)、 关节痛/炎(53.8％)、 肌痛(50％)、 皮疹(46.2％)等.每次发作多持续数天或数周,间隔数周或数月再发,发作间期一切如常.AUIDs的消化道症状主要表现为腹痛(84.6％)、 恶心呕吐(34.6％)、 腹胀(30.8％)及腹泻(11.5％).影像学、 内镜及病理多为非特异性炎症.与基因阴性组相比,基因阳性组平均病程更长[(11.6±11.2)年比(5.5±4.8)年],腹痛(84.6％比38.5％)更常见,伴胸痛/胸腔积液(26.9％比0％)、 肌痛(50.0％比7.7％)和咽痛(57.7％比23.1％)亦更多见(P<0.05).结论 成人AUIDs常有消化道症状,对病程长、 反复腹痛发作、 伴不明原因胸痛/胸腔积液、 肌痛等患者,应警惕AUIDs,建议转诊至专病门诊,进行基因检测并提供适宜的诊治方案.
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中国汉族成人起病家族性地中海热三例
家族性地中海热（familial Mediterranean fever， FMF）是一种常染色体隐性遗传性疾病，属于单基因自身炎症性疾病，临床表现为反复发作性发热伴腹膜炎、胸膜炎、滑膜炎和下肢丹毒样皮疹［1］。长期反复发作的炎性反应会导致肾脏淀粉样变。典型的FMF发作每次持续小于3 d，发作频率从每周1次至每年数次不等。口服秋水仙碱有效，并能预防淀粉样变。FMF的致病基因MEFV位于第16号染色体短臂，编码含781个氨基酸的蛋白称为炎素（pyrin）［2-3］，炎素对于炎性反应的发生具有抑制作用［4］。
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第468例——周期性发热、腹痛、小肠浅溃疡、NOD2基因突变
发热、腹痛为众多胃肠道受累疾病的常见表现,新近认识的自身炎症性疾病为周期性发热患者的鉴别诊断之一.本例患者48岁女性,因反复发热伴左上腹痛9年,加重3个月入院.发热时伴血炎症指标升高,发热间期炎症指标恢复正常.每1～4个月发作1次,应用抗菌药物治疗无效.终全外显子测序回报NOD2基因q902k杂合突变,诊断得以明确,考虑自身炎症性疾病,经糖皮质激素及雷公藤治疗后患者病情缓解.
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成人起病的家族性地中海热一例
家族性地中海热(familial Meditenranean fever,FMF)为一种遗传性自身炎症性疾病,临床表现以周期性发热、腹痛、关节炎、浆膜炎等为特点,发病人群多集中于地中海地区,起病年龄多在20岁以前.本文报道一例成年后起病的FMF中国病例,分析其临床表现、实验室检查结果、基因突变情况及治疗结局.
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间断发热、反复皮疹26年
病历摘要患者男性，29岁，因“间断发热、反复皮疹26年”于2014年3月13日收住北京协和医院。
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自身炎症性疾病分类
自身炎症性疾病（ autoinflammatory diseases ， AIDs ）是一组由先天性免疫（固有免疫）介导的、临床表现以异常增高的炎症反应为特征的、具有明显宿主易感性的免疫系统疾病［1］。这一组疾病的共同特点是由全身炎症反应导致反复出现的发热症状、急性关节炎症状和全身慢性炎症反应症状。在AIDs ，固有免疫系统直接导致组织炎症。在经典概念中， AIDs没有高滴度的自身抗体存在或抗原特异性T细胞参与。因此， AIDs初主要指遗传性周期热综合征（ hereditary periodic fever syndrome， HPFs）［2］。随着近年来对AIDs 的进一步研究，越来越多的疾病被发现并被归入AIDs 疾病谱中，目前AIDs已经发展为一组涵盖范围广泛的疾病，从单基因遗传性疾病如家族性地中海热（ familial Mediterra-nean fever ， FMF ），到多基因遗传性疾病如克罗恩病（Crohn's disease）［3］。按目前被普遍接受的疾病分类标准， AIDs被归于原发性免疫缺陷病（ primary immunode-ficiency diseases ， PIDs ）的范畴。在2013年新PIDs分类中， AIDs被列为PIDs 9种类型中的第7种，并被分为炎症小体缺陷性疾病（ defects effecting the inflam-masome）和非炎症小体相关疾病（non inflammasome-re-lated conditions）两大类，共18种疾病（表1）［4］。
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自身炎症性疾病三例报告并文献复习
报告3例自身炎症性疾病.1例为19岁女性,出生后即出现周期性发热伴荨麻疹,特征性容貌,伴寡关节炎及中枢神经系统受累,发作期急性反应物质显著升高,诊断为慢性婴儿神经皮肤关节综合征,短期应用肿瘤坏死因子α受体拮抗剂有效.另2例均为男性,幼年发病,发作期急性反应物质显著升高.1例周期性发热伴荨麻疹样皮疹、关节痛、头痛,结合NLRP3基因突变,确诊为Muckle-Wells综合征.1例反复荨麻疹伴结膜炎、寡关节炎、肝脾大、IgD升高,临床诊断为甲羟戊酸激酶缺乏症.诊断自身炎症性疾病需结合临床表现和基因检测,生物制剂尤其是IL-1拮抗剂在该病应用前景广泛.
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肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征1例报告
肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征(tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome,TRAPS)是常染色体显性遗传自身炎症性疾病,特征是周期性发热、关节痛、肌痛、多浆膜炎(腹痛、胸痛、心包炎)、眶周水肿和皮疹[1].TRAPS非常少见,发病率约为1/100万[2].尽管是常染色体显性遗传病,有家族史者不足2/3[2].国内文献鲜有报道.我们收治了1例幼年起病的TRAPS,以周期性发热、关节痛、肌痛、皮疹为主要表现,爷爷和父亲有相似临床表现,并且3人均检测到肿瘤坏死因子受体超家族1A(tumour necrosis factor receptor superfamily member 1A,TNFRSF1A)同一位点序列变异,现报道如下.
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自身炎症性疾病-免疫性疾病链新概念
自身炎症性疾病和自身免疫性疾病的概念不同又相似,随着许多免疫性疾病基因遗传背景和炎症反应通路的阐明,一些疾病的种类面临新的划分.免疫性疾病链概念的阐述,更新了一些疾病的概念,有利于从分子水平理解疾病的本质,指导治疗.
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秋水仙碱治疗儿童家族性地中海热12例分析
目的 探讨秋水仙碱对中国儿童家族性地中海热(FMF)的疗效.方法 2013年1月至2016年6月北京协和医院儿科经Tel Hashomer临床诊断或基因检测证实为FMF的12例患儿,加用秋水仙碱治疗.记录每例患儿的临床表现及体征、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)等非特异性炎性指标结果,致病基因MEFV测序结果,以及秋水仙碱用药剂量、有效率和随访情况等.结果 12例患儿中10例经Tel Hashomer临床诊断标准确诊,其中4例基因检测又证实;另2例经基因检测而确诊.确诊FMF时的年龄中位数为8岁(1～ 10岁).12例均接受秋水仙碱治疗,剂量为0.01 ～ 0.025 mg/(kg·d).其中l例因过敏反应停药,其余用药至随访终点.加用秋水仙碱后中位随访时间11个月(8～38个月),按照有效的评价标准,11例持续用药均有效.结论 秋水仙碱对中国儿童FMF治疗有效,对临床或基因确诊病例应早开始秋水仙碱治疗,改善预后.
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自身炎症性疾病临床诊断
自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases or disorders,AIDs)是一组以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白增加为特征的复发性非侵袭性炎症性疾病.以往由于认识不足以及缺乏诊断条件,对这类疾病估计不足.随着基因诊断技术的进步、炎症发生发展机制与信号通路研究的日益进展,近年来对自身炎症性疾病的研究有了飞速进展,这也对临床诊断提出了更新的挑战.
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儿童周期热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎
周期热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎(pediatric fever,aphthous stomatitis,pharyngitis and adenitis,PFAPA)是儿童期常见的周期性发热性疾病.典型病例往往5岁前起病,具有周期性发热、阿弗他口炎、咽炎和淋巴结炎等临床表现.目前PFAPA发病机制尚不清楚,天然免疫反应和T细胞活化异常可能是主要病因.地中海热基因突变可改变PFAPA病情.诊断标准除了传统的临床症状和体征外,需要重视生物学指标,如C反应蛋白、维生素D、CD64、CXC趋化因子配体10(CXCL10)及其他非特异的炎症因子.由于PFAPA具有自限性,目前尚无公认的确切治疗方案.PFAPA治疗包括单剂糖皮质激素、扁桃体切除术及白细胞介素(IL)-1抑制剂等,治疗选择需要个体化.未来需要通过更大样本研究,探索PFAPA遗传学背景及特异的生物学标志,规范PFAPA诊治过程,提高患儿生活质量.
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自身炎症性疾病与巨噬细胞活化综合征的亲疏
单基因缺陷自身炎症性疾病(AIDs)实体之间是异质性的,合并巨噬细胞活化综合征(MAS)少见.相似促炎性细胞因子谱研究AIDs-MAS、sJIA-MAS和HLH之间的临床与免疫病理机制可能会有新发现.
