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  • 白藜芦醇促进 Keap1蛋白降解的可能机制研究

    作者:王前;闫继红;吴波;孙海梅;杨姝;周德山

    目的探究白藜芦醇对经典抗氧化信号通路Keap1-Nrf2-ARE中关键蛋白Keap1的调控作用与机制。方法培养MDA-MB-231细胞利用不同浓度的白藜芦醇(5μmol/L和20μmol/L)处理24和48 h, Western blot方法检测细胞内Keap1蛋白和其调控转录因子Nrf2的表达变化。结合泛素-蛋白酶体抑制剂MG-132和溶酶体酶抑制剂氯喹的应用,进一步研究白藜芦醇降解Keap1蛋白的可能途径。结果白藜芦醇明显降低MDA-MB-231细胞内Keap1蛋白的表达水平,具有浓度和时间依赖的倾向性;加入MG-132和氯喹并不影响白藜芦醇的作用。结论白藜芦醇能够明显促进Keap1蛋白降解,进而激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路,增强细胞抗氧化应激的能力;而导致Keap1蛋白降解的途径有可能不依赖于泛素-蛋白酶体和溶酶体通路,详细机制仍有待进一步研究。

  • 高氧暴露对早产新生大鼠肺组织转录因子 NF-E2相关因子2和 Keap1表达的影响

    作者:蔡成;吴军华;陈黎丽;王明欢;赵焕虎

    目的:探讨高氧暴露对早产新生大鼠肺组织中转录因子 NF-E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和胞浆蛋白伴侣分子 Keap1表达的影响。方法早产新生 SD 大鼠生后1 d 完全随机设计方法分为两组:高氧组与空气组。高氧组持续暴露于常压氧舱中,氧质量浓度>85%;空气组置于同一室常压空气中。两组分别于高浓度氧或空气暴露后1、4、7、10、14 d 提取肺组织标本。采用石蜡包埋切片行 HE 染色,观察肺组织的病理学变化。采取 RT-PCR 方法测定 Nrf2和Keap1 mRNA 水平的动态表达。Western blot 检测 Nrf2蛋白水平的表达。结果(1)与空气组相比,高氧组4、7 d 早产鼠肺组织 Nrf2 mRNA 表达显著增强(4 d:0.314±0.064 vs.0.521±0.086,7 d:0.440±0.121 vs.0.658±0.076),10 d 出现下降趋势,14 d 明显减弱(P <0.05)。(2)与空气组相比,高氧组1、4 d 肺组织中 Keap1 mRNA 表达均显著增强(1 d:0.352±0.052 vs.0.547±0.075,4 d:0.363±0.074 vs.0.658±0.076)(P <0.05),但7 d 后呈下降趋势,10、14 d 明显减弱(P <0.05)。(3)与空气组相比,高氧暴露1、4 d,Nrf2蛋白水平表达稍增强(P >0.05);7 d 后 Nrf2蛋白呈下降趋势,其表达较空气组减弱,但7 d 两者相比差异无统计学意义(P >0.05),而10、14 d 显著减弱(10 d:1.325±0.464 vs.0.755±0.348,14 d:1.662±0.474 vs.0.867±0.115)(P <0.05)。结论氧化暴发诱导肺组织中 Nrf2与 Keap1的异常表达,调节机体氧化应激水平,参与高氧肺损伤发病过程。高氧暴露可能通过上调 Nrf2活性,提高机体抗氧化,在减轻高氧肺损伤过程中发挥一定抗氧化作用。

  • Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1过表达抑制肺癌A549细胞的增殖和转移并克服其耐药

    作者:翁旭;阎优优;童莹慧;范云;曾健梅;王霖玲;林能明

    目的研究Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1( Keap1)/核转录因子E2相关因子2( Nrf2)信号通路对肺癌A549细胞生长、转移和耐药的影响。方法利用慢病毒转染体系建立稳定过表达野生型Keap1的A549细胞株模型,采用逆转录聚合酶链反应( RT?PCR)和Western blot法检测Keap1过表达对A549细胞中Nrf2基因及其靶基因表达的影响。采用黄酰罗丹比色法、流式细胞术、克隆形成实验、Transwell侵袭实验、体外划痕实验等方法研究Keap1过表达对A549细胞生长、转移和耐药的影响。结果 Keap1过表达可引起A549细胞中Nrf2蛋白以及Nrf2靶基因mRNA的表达降低,并使A549细胞的增殖能力和克隆形成能力降低。 Keap1过表达可使 A549细胞阻滞于 G0/G1期,其中A549?Keap1细胞中G0/G1期细胞的比例为(80.2±5.9)%,明显高于A549?GFP 细胞中G0/G1期细胞的比例[(67.1±0.9)%,P<0.05]。 Keap1过表达可降低A549细胞的迁移和侵袭能力,A549?Keap1细胞的迁移率仅为(35.0±7.1)%,明显低于A549?GFP 细胞的迁移率[(52.5±10.6)%,P<0.05];A549?Keap1细胞的侵袭数量为(156.33±17.37)个/高倍视野,明显低于 A549?GFP 细胞的侵袭数量[(306.67±22.19)个/高倍视野,P<0.05]。过表达Keap1的A549细胞对卡铂和吉西他滨的敏感性增加,其中卡铂对A549?GFP细胞的IC50为(107.8±12.9)μmol/L,对A549?Keap1细胞的IC50为(52.1±3.3)μmol/L,差异有统计学意义(P<0.01);吉西他滨对A549?GFP细胞的IC50为(9.9±0.5)μmol/L,对A549?Keap1细胞的IC50为(6.8±1.2)μmol/L,差异亦有统计学意义(P<0.01)。结论 Keap1过表达影响肺癌A549细胞中Nrf2和下游靶基因的表达,抑制肿瘤细胞的增殖和转移,增加细胞对化疗药物的敏感性。

  • 不同时间一次有氧运动对小鼠骨骼肌Nrf2与Keap1结合作用的影响

    作者:姬卫秀;毛雅芸;王林佳;罗琳;张缨

    目的:探讨不同时间一次有氧运动对小鼠骨骼肌NF-E2相关因子(NF-E2-related factor 2,Nd2)与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keapl)结合作用的影响.方法:C57BL/6J小鼠30只,按体重随机分为安静对照组(0h组)和一次有氧运动3小时组(3h组)、一次有氧运动6小时组(6h组),每组10只.0h组安静饲养,3h组和6h组小鼠分别进行3小时和6小时的一次有氧跑台训练,跑速为15 n/min,坡度为0.运动后即刻取后腿骨骼肌.高质荧光测定法检测小鼠骨骼肌活性氧(ROS)水平;免疫共沉淀法测Nrf2/Keap1结合量;Western Blot法测定骨骼肌总Nrf2、Keap1蛋白表达量和细胞核Nrf2蛋白表达量.结果:与0h组相比,6h组ROS水平显著高于0h组(P<0.05);3h、6h组小鼠骨骼肌中Nrf2/Keap1结合量显著降低(P<0.05);3 h、6h组小鼠骨骼肌总Nrf2蛋白表达显著升高(P<0.05),6h组小鼠骨骼肌细胞核Nrf2蛋白表达显著增加且与3h组相比也显著增加(P<0.05);小鼠骨骼肌总Keap1蛋白表达基本无变化.结论:一次有氧运动对小鼠骨骼肌Nrf2与Keap1解绑和Nrf2转位入核的影响与运动时间的长短有关.

  • 有氧运动对APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织Keap1/Nrf2信号通路的影响

    作者:房国梁;赵杰修;张漓;李鹏飞

    目的:探讨有氧运动对APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织Keap1/Nrf2信号通路的影响,为揭示有氧运动防治阿尔兹海默症提供理论基础.方法:雄性APP/PS1小鼠随机分为安静对照组(CG)和运动组(EG).EG组小鼠进行为期8周的跑台训练,速度从12 m/min增至15 m/min,训练时间从30 min增至60 min.后一次训练结束后48小时,分离所有小鼠大脑皮质和海马组织.通过荧光定量PCR和West-em blot检测各组小鼠大脑皮质和海马组织中结构蛋白Keap1、Nrf2和Maf及下游抗氧化蛋白HO-1、NQO1和GCLC的mRNA及蛋白含量;通过Western blot检测APP、Aβ42和BACE1的蛋白含量;通过试剂盒检测MDA和GSH含量及GSH-Px和T-SOD活力.结果:8周跑台训练后,EG组小鼠大脑皮质和海马组织Keap1 mRNA和蛋白含量与CG组相比无显著性差异,而Nrf2和Maf mRNA和蛋白含量均显著高于CG组;EG组HO-1、NQO1和GCLC mRNA和蛋白含量均显著高于CG组;EG组MDA含量显著低于CG组,而GSH含量、GSH-Px和T-SOD活力显著高于CG组;APP蛋白含量与CG组相比未发生显著改变,但Aβ42和BACE1的蛋白含量显著低于CG组.结论:有氧运动增强APP/PS1小鼠大脑皮质和海马组织中Keap1/Nrf2信号通路活性;提高该通路下游抗氧化蛋白HO-1、NQO1和GCLC的含量;降低大脑皮质和海马组织氧化应激水平;从而有效抑制Aβ蛋白的形成.

  • Keap1在食管鳞状细胞癌中的表达及意义

    作者:刘凯;戚春晖;马杰;杨树军

    目的 探讨食管鳞状细胞癌中Keap1(Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1,Keap1)的表达及临床意义.方法 应用免疫组织化学SP法检测Keap1蛋白在62例手术切除食管癌组织及34例癌旁正常组织的表达情况,并分析其与临床病理特征及预后之间的关系.结果 Keap1在食管癌旁正常组织中达率明显高于食管癌组织(P<0.05),Keap1蛋白的表达与患者年龄、性别、肿瘤分化程度无关(P>0.05),与局部淋巴结是否转移、TNM分期有关(P<0.05),有局部淋巴结转移组Keap1蛋白的表达水平明显高于无局部淋巴结转移组,TNM分期越晚,Keap1蛋白表达水平越高;生存分析显示Keap1的表达与OS无关(P>0.05).结论 食管癌组织中Keap1蛋白表达下调,与食管癌局部淋巴结转移及TNM分期相关,Keap1可能参与了食管癌的发生发展和转移,有望成为食管鳞癌新的研究靶点.

  • p62/Nrf2信号途径在细胞保护中的作用

    作者:李晓华;唐乃夫;厉永强;刘彬

    机体内外各种因素导致的氧化应激,破坏细胞内氧化还原平衡,激活或抑制许多信号通路和一些信号介导分子.Keap1-Nrf2-ARE信号通路是机体维持氧化还原平衡和消除有毒有害物质损伤作用的重要通道之一,通过诱导具有细胞保护功能的基因表达,应对氧化应激和有害化学物质的破坏作用.一般认为,维持Nrf2信号通路及其细胞保护作用是预防肿瘤发生的一种方式,但如果控制Nrf2降解的基因突变使Nrf2持续活化也可能促进肿瘤发生,或促进肿瘤细胞对化疗药物产生抵抗作用.自噬过程也与复杂的细胞功能相关,通过降解和去除细胞内有害的蛋白质和受损的细胞器,维持细胞的正常功能.已有研究显示,Keap1-Nrf2-ARE信号通路与自噬通路的相互联系和相互影响是由自噬适配子蛋白p62与Keap1的直接作用完成的.自噬作用失调则以p62依赖的方式增强Nrf2的活性,与多种疾病特别是恶性肿瘤的发病及治疗有关.本文就p62介导的Nrf2通路激活的调控机制及其与神经系统疾病、心血管疾病和恶性肿瘤的关系进行综述.

  • keap1-Nrf2与NF-κB信号通路相关性研究进展

    作者:李振喜

    keap1是细胞内信号通路中一种非常重要的调节蛋白,其常见的靶标蛋白是核转录因子Nrf2,主要介导细胞抗氧化应激反应.keap1除了能调节Nrf2,还能直接影响NF-KB信号通路,与炎症、肿瘤、白血病、神经系统疾病等关系密切.keap1可以介导不同的信号通路,协调不同信号通路的反应.本文主要就keap1-Nrf2与NF-κB信号通路相关性的研究进展做一简要综述.

    关键词: Keap1 Nrf2 NF-kB 信号通路
  • 抑制Keap1基因对染砷HaCaT细胞Nrf2通路的影响

    作者:赵雨欣;蒙好孝;陈柔锦;李煜;吴军;郑玉建

    目的 观察无机砷混合物对Keap1抑制HaCaT细胞的活力及形态变化,探讨Keap1抑制及染砷对Nr2通路相关基因表达的影响,探究砷致皮肤早期氧化损伤的机制.方法 培养正常与Keap1抑制HaCaT细胞,将无机砷混合受试物按照LC50的1/100、1/50、1/10分为低、中、高3个不同浓度组,即为2.90 μmol/L、5.80 μmol/L、29.00μmoL/L,以0 μmol/L无机砷混合受试物染毒Keap1抑制HaCaT细胞组为阴性对照组,正常细胞组为空白对照组,于4个时间点(8、24、48、72 h)采用MTT法检测细胞活力,使用实时荧光定量PCR检测Nrf2通路相关基因(Nrt2、Keap1、Bach1及CBP) mRNA表达.结果 随染砷浓度增加,细胞收缩明显,边缘多不规则,脱壁明显.2.90 μmol/L混合砷染毒促进细胞增殖,≥5.80μmol/L混合无机砷染毒抑制细胞增殖.与空白对照组比较,阴性组Nrf2通路相关基因(Bach1,CBP)随时间延长,基因表达持续升高,差异均有统计学意义(F =200.261,P<0.05).与阴性组比较,2.90μmol/L染砷组24、48 h时Nri2基因表达无差异;Bach1、CBP基因表达均上调,差异均有统计学意义(F =29.015、43.964,P<0.01).5.80 μmol/L染砷组24h时Nrt2基因表达无差异,Bach1、CBP基因表达均上调;48、72 h时Nrf2、Bach1、CBP基因表达均下调,差异均有统计学意义(F =5.289、29.015、43.964,P<0.01).29.00 μmol/L染砷组24、48 h时Nrt2、Bach1、CBP基因表达均上调;72h时Nrf2、Bach1、CBP基因表达均下调,差异有统计学意义(F =34.275,P<0.01).经两两比较,72 h时随染砷浓度逐渐增加,Nrf2、Bach1、CBP基因表达逐渐下调,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 抑制Keap1基因会引起Nrf2持续激活.Bach1和CBP协同调控Nrf2通路可能在砷致氧化应激反应中起调节作用.

  • Keap1-Nrf2信号通路与细胞氧化应激反应相关性研究进展

    作者:陈光海;刘晓平

    来自于外界环境的刺激破坏了机体内的氧化还原平衡,使细胞产生氧化应激。为了应对氧化应激所产生的毒性作用,机体内细胞在进化的过程中产生了一系列相对复杂的机制来应对氧化应激。Keap1‐Nrf2信号通路被激活,核转录因子N rf2入核并激活多种抗氧化基因转录,从而减轻了ROS和亲电性物质所引起的细胞损伤,维持机体内的氧化—抗氧化的生理平衡。本文就氧化应激反应、Keap1‐Nrf2通路以及两者之间的相关性研究做一综述。

    关键词: Nrf2 Keap1 ARE 氧化应激
  • 肿瘤细胞耐药性与 Keap1/Nrf2/p62的研究进展

    作者:陈亚娟;刘晓平

    肿瘤细胞耐药性是导致化疗失败及愈后不良的重要原因。在肿瘤治疗中,化疗药物作用于肿瘤细胞,Keapl/N rf2通路上调,N rf2及其介导的下游二相抗毒酶表达增高,是导致肿瘤细胞耐药性升高的重要机制。近年来有报道认为自噬通过促进肿瘤细胞产生凋亡抵抗从而产生耐药性。p62参与调节Keapl/Nrf2通路,影响了Keapl的基础水平和Nrf2的基本活性,对肿瘤细胞耐药都具有重要意义。本文对肿瘤细胞耐药性与p62/Keapl/Nrf2通路的相互作用和分子机制进行综述。

  • 核转录因子Nrf2新研究进展

    作者:李雪丽;唐云;许雪珠

    背景:核转录因子Nrf2属于CNC亮氨酸拉链转录激活因子家族,与抗氧化反应、抗炎反应及细胞保护作用等有关.目的:总结核转录因子Nrf2的功能,与肿瘤的转归和抗肿瘤药物性,以及与全身各个系统其他疾病的相关性.方法:应用计算机检索1990-01/2011-07PubMed数据库,检索词为"Nrf2,Keap1".选择核转录因子Nrf2的基础研究与临床应用方面的文献,排除陈旧及重复试验文章,终纳入50篇符合标准的文献.结果与结论:Nrf2不仅与抗氧化应激有关,而且与肿瘤的发生发展及转移、抗肿瘤药物性相关,同时发现除与氧化应激性疾病有关,还与全身各个系统其他疾病的发生及中毒有关.Nrf2诱导物有可能成为有潜力的基因靶向治疗药物.

  • Nrf2-Keap1蛋白相互作用小分子抑制剂的研究进展

    作者:姚争光;张文;张万年;庄春林

    转录因子E2相关因子2(Nrf2),受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)蛋白的调控,是细胞氧化应激反应中的关键因子.氧化应激时,Keap1的半胱氨酸残基被修饰,构象改变后导致Nrf2蛋白释放,Nrf2进入细胞核并促进Ⅱ相解毒酶的表达,发挥细胞保护作用;病理条件下,机体无法使Nrf2-Keap1解离,导致疾病发生.近年来,通过非共价修饰作用于Nrt2-Keap1蛋白相互作用界面,成为激活Nrf2防御机制发挥抗氧化防制的重要策略.本文综述了近年来各类Nrf2激活剂的研究进展.

  • 基于Keap1-Nrf2-ARE探讨强直性脊柱炎患者心功能降低的机制

    作者:齐亚军;刘健;郑力;万磊;曹云祥;孙玥;王芳

    目的:基于Keap1-Nrf2-ARE通路探讨强直性脊柱炎( AS)患者心功能降低的机制。方法:随机选取140例AS患者作为研究组,并抽取60例健康人作为正常对照组;采用多普勒超声心动图( UCG)检测两组心功能参数[ E峰、A峰、E/A比值、左心房舒张期内径( LADd)、左心室舒张末期内径( LVDd)、左心室短轴缩短率( FS)、左心室射血分数( EF)、每搏输出量( SV)];采用ELISA法检测两组血清中通路蛋白[ Keap1样ECH相关蛋白l( Keap1)、核因子NF-E2相关因子(Nrf2)]、氧化应激指标[丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)、活性氮(RNS)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶( CAT)、总抗氧化能力( TAOC)]和细胞因子( IL-1β、TNF-α、IL-4、IL-10)含量;采用魏氏法检测炎性指标血沉( ESR);采用日立7060型全自动生化分析仪检测C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白。结果:(1)与正常对照组相比,AS活动期心功能参数(E 峰、EF、E/A 值)、抗氧化指标(SOD、CAT、TAOC)、细胞因子(IL-4、IL-10)值均显著降低(P<0.01或 P <0.05);心功能参数A峰、通路蛋白(Keap1、Nrf2值)、氧化指标(ROS、RNS、MDA)、细胞因子(IL-1β、TNF-α)、炎性指标(ESR、CRP)值显著升高(P<0.01或P<0.05)。(2)与正常对照组相比,AS稳定期心功能参数[E峰、E/A值]、抗氧化指标(SOD、CAT、TAOC)、细胞因子(IL-4、IL-10)值均显著降低(P<0.01或P<0.05);心功能参数 A峰、氧化指标(ROS、RNS、MDA)、细胞因子(TNF-α)、炎性指标(ESR、CRP)值显著升高(P<0.01或P<0.05)。(3)与AS稳定期相比,AS活动期心功能参数(E峰、EF、E/A值)、抗氧化指标(SOD、TAOC)、细胞因子(IL-10)值均显著降低(P<0.01或P<0.05);通路蛋白(Keap1、Nrf2)、氧化指标(ROS、RNS、MDA)、细胞因子(IL-1β、TNF-α)和炎性指标(ESR、CRP)、AS临床评价指标(VAS、BASDAI、BASFI、BASMI、BAS-G)值显著升高(P<0.01或P<0.05)。(4)与AS患者Keap1、Nrf2正常组比较,Keap1、Nrf2异常组心功能参数A峰显著升高,E峰、E/A值显著降低( P<0.05或P<0.01)。(5)相关性分析显示,心功能参数 E峰与抗氧化指标( SOD、CAT、TAOC)、细胞因子( IL-4、IL-10)呈正相关,与通路蛋白( Keap1、Nrf2)、氧化指标( ROS、RNS、MDA)、细胞因子( IL-1β、TNF-α)、炎性指标( ESR、CRP)、AS临床评价指标( VAS、BASDAI、BASFI、BASMI、BAS-G)、免疫球蛋白G(IgG)、病程呈负相关;心功能参数 A 峰与通路蛋白(Keap1、Nrf2)、氧化指标( ROS、RNS、MDA)、细胞因子( IL-1β、TNF-α)、AS临床评价指标、心悸症状呈正相关,与通路蛋白 Keap1、抗氧化指标(SOD、CAT、TAOC)、细胞因子(IL-4、IL-10)呈负相关;心功能参数E/A比值与抗氧化指标(SOD、CAT、TAOC)、细胞因子(IL-4、IL-10)呈正相关,与氧化指标(ROS、RNS、MDA)、细胞因子(TNF-α)、AS临床评价指标、病程呈负相关;心功能参数EF与病程呈负相关;心功能参数FS与通路蛋白Keap1呈负相关(P<0.05)。结论:33.56%的AS患者存在心功能降低,表现为心功能参数E峰、E/A值显著降低,A峰显著升高;心功能参数E峰、E/A值均与抗氧化指标、抑炎细胞因子呈正相关,与通路蛋白Keap1、Nrf2、氧化指标、致炎细胞因子、炎症指标呈负相关;而心功能参数A峰与通路蛋白Keap1、Nrf2、氧化指标、致炎细胞因子呈正相关,与抗氧化指标、抑炎细胞因子呈负相关。 Keap1、Nrf2表达上升, Keap1-Nrf2-ARE信号通路活化后,机体抗氧化能力下降,促使细胞因子失衡、炎症指标升高,导致免疫复合物异常沉积增多,在引起AS发病的同时出现心功能降低。

  • Keap1/Nrf2信号通路对人肺鳞癌细胞生长、转移和耐药的影响

    作者:吴媛媛

    目的 探讨Keap1/Nrf2信号通路对人肺鳞癌细胞株H520生长、转移和耐药的影响.方法 使用慢病毒转染体系建立稳定高表达Keap1的H520细胞株模型(H520-Keap1),同时以Keap1失活的细胞株(H520-GFP)为阴性对照组;采用Western印迹法检测各组细胞中Keap1、Nrf2蛋白表达,RT-PCR检测Keap和Nrf2下游靶基因mRNA表达;通过SRB比色法、细胞划痕实验、Transwell侵袭实验、体外细胞药敏实验分别检测各组细胞生长、转移和耐药情况.结果 H520-Keap1细胞中Keap1蛋白表达量明显高于H520-GFP细胞,Nrf2蛋白表达量明显低于H520-GFP细胞(P<0.01).H520-Keap1细胞中Keap1 mRNA表达量明显高于H520-GFP细胞,H520-Keap1细胞中Nrf2下游靶基因Akr1c1、Nqo1、Gclc、Gclm mRNA相对表达量明显高于H520-GFP细胞(P<0.01).SRB比色法检测显示,第1~3天,H520-GFP与H520-Keap1细胞增殖率差异无统计学意义(P>0.05);第4天起H520-Keap1细胞增殖率明显低于H520-GFP(P<0.05).H520-GFP细胞迁移率明显高于H520-Keap1细胞(P<0.01);H520-GFP细胞的侵袭数明显高于H520-Keap1细胞(P<0.01).H520-Keap1细胞对卡铂、吉西他滨的敏感性增加.结论 Keap1过表达可影响人肺鳞癌H520细胞中Nrf2及其下游靶基因表达,抑制癌细胞生长和转移,提升对卡铂和吉西他滨的敏感性.

  • Keap1调控丝状肌动蛋白的解聚与重组影响细胞运动

    作者:王毓蓉;吴波;孙海梅;周德山

    目的:探讨抑癌基因Keap1在细胞运动中的作用及其调控机制.方法:构建真核表达载体pIRES-EGFP-Keap1,应用Lipofectamine 2000脂质体转染COS-7和A549细胞并以其作为实验组,以其空载pIRES-EGFP转染细胞组为对照组,未转染组为正常组.免疫印迹检测两组细胞Keap1蛋白表达水平;采用划痕实验观察细胞迁移能力,免疫荧光显色显示细胞骨架F-actin的解聚与重组.结果:已知COS-7细胞不表达Keap1,转染pIRES-EGFP-Keap1后,免疫印迹显示Keap1蛋白表达明显增加,提示载体构建和转染成功.细胞迁移实验显示Keap1过表达使COS-7细胞迁移能力明显下降,过表达Keap1的COS-7和A549细胞内F-actin纤维束增多、增粗、增长,交错排列横穿整个胞质;对照组束状F-actin纤维较少且短,在细胞质散在分布.结论:Keap1过表达能够促进细胞内应力纤维形成,增加细胞骨架稳定性,发挥抑制细胞运动的作用.

  • KEAP1基因突变调控Nrf2-ABCG2信号介导胃癌耐药的研究

    作者:王昕海;巴桑;晋美;鄂福胜;李孟军;吴双杰;刘骏;唐一帆

    目的:研究KEAP1基因突变通过Nrf2-ABCG2信号通路介导胃癌耐药的分子机制。方法:PCR测序法检测胃癌病人肿瘤组织中KEAP1基因突变,免疫组织化学分析胃癌组织中Nrf2及ABCG2表达情况。根据是否携带KEAP1突变分为突变组和未突变组,比较组间术后生存期及Nrf2和ABCG2表达量。结果:126例胃癌病人中检测到15例KEAP1基因突变,突变频率为11.9%。 KEAP1基因突变组胃癌病人术后中位生存期为14.0个月,低于KEAP1基因无突变组(40.5个月),其差异有统计学意义(χ2=4.360,P<0.001)。KEAP1基因突变的胃癌病人中,Nrf2及ABCG2蛋白表达量高于KEAP1基因未突变的病人,其差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:KEAP1基因突变通过上调Nrf2及ABCG2的表达,增强胃癌细胞的耐药性。

  • Nrf2是调控解毒、抗氧化、抗炎等细胞保护机制的重要转录因子——它的活性可被保健食物及其他因素增强

    作者:Martin L Pall;Stephen Levine

    转录因子Nrf2 (nuclear factor erythroid-2-related factor 2)可激活人类基因组中500多种基因的转录,这些基因大多数具有细胞保护功能.Nrf2通过解毒机制产生细胞保护作用,这些机制增强了有害异物和有毒金属的解毒和排泄.Nrf2经20多种基因的作用来增加高度协调的抗氧化活性;Nrf2也具有重要的抗炎作用;Nrf2促进线粒体的生物合成抑或提高线粒体功能;Nrf2增强细胞自噬以清除毒性蛋白的聚集体和功能异常的细胞器.有益健康的营养素和其他因素,包括酚类抗氧化剂、γ-和δ-生育酚和三烯生育酚、长链Ω-3脂肪酸DHA和EPA、类胡萝卜素(其中番茄红素可能活性强)、十字花科蔬菜中的异硫氰酸酯、葱蒜类蔬菜中的硫化物、及萜类化合物,至少部分是通过增加Nrf2活性起作用的.其他一些有益健康并增加Nrf2活性的因素包括低水平的氧化应激[毒物兴奋效应(hormesis)]、锻炼和热量限制.现已发现,增加Nrf2活性可预防和/或治疗模型动物和/或人类许多慢性炎症性疾病,包括各种心血管疾病、肾脏疾病、肺脏疾病、中毒性肝损伤疾病、癌症(预防)、糖尿病/代谢综合征/肥胖、败血症、自身免疫性疾病、炎性肠病、HIV/AIDS及癫痫.较少证据提示增加Nrf2活性可降低其他16种疾病的风险,这些疾病中的大多数可能是NO/ONOO-环有关的疾病,而Nrf2可削弱NO/ONOO-环元素的多种作用.己知健康的饮食(地中海和冲绳地区的传统饮食)富含促进Nrf2活性的营养素,这就像我们的祖先在旧石器时代的饮食一样.Nrf2是否同时具有延长寿命和促进健康的作用是有争议的.Nrf2活性过度的可能负面作用也被讨论.Nrf2不是一个灵丹妙药,但可能对于促进健康非常重要,特别是对于那些日常暴露于有毒化学药品的人.

  • 低剂量中波紫外线照射Nrf2基因缺陷小鼠后诱导晒伤反应的实验研究

    作者:许雪珠;李雪丽;尚爱民;唐云;大塚藤男

    [目的]观察Nrf2-Keap1通路在保护皮肤免受中波紫外线(UVB)影响中的作用.[方法]8周龄雌性野生型(即Nrf2+/+组)和Nrf2-/-小鼠,每组8只,分别用200 mJ/cm2 UVB(FL120SE灯)照射小鼠耳朵背侧,用刻度计分别测量UVB照射前和照射后1、2、4、7、9、11、14 d小鼠耳朵厚度,记录照射前后两组鼠耳皮肤镜下形态,36 h取各组鼠耳标本进行HE染色及TUNEL实验,记录结果并进行统计学分析.[结果]Nrf2-/-组小鼠耳平均厚度为(0.49±0.22) cm,Nrf2+/+组为(0.25±0.03) cm,经秩和检验,差异有统计学意义(P<0.01).UVB照射小鼠后36 h组织学检查,Nrf2-/-组真皮水肿和表皮坏死,淋巴细胞浸润和真皮血管扩张更显著;表皮晒伤细胞数[(17.0±3.9)/视野]也较Nrf2+/+组[(5.0±1.7)/视野]明显,两组差异有统计学意义(P< 0.01);Nrf2-/-组TUNEL阳性细胞数约是Nrf2+/+组的5倍.单一UVB照射Nrf2-/-小鼠较Nrf2+/+小鼠发生更强烈而持久的晒伤反应.[结论]Nrf2-Keap1通路可保护皮肤免受UVB的影响,包括由于UVB照射引起的细胞凋亡和氧化损伤.

  • 高良姜素对臭氧所致COPD气道炎症的影响

    作者:王晓月;葛爱;孙培莉;曾晓宁;黄茂

    目的:研究高良姜素对臭氧所致慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)小鼠气道炎症的影响并探讨其可能机制.方法:32只C57BL/6雄性小鼠随机分为正常对照组、COPD组、COPD+高良姜素组、高良姜素单独给药组.COPD组和COPD+高良姜素组反复给予臭氧吸入,每周3次、1次3h,共12周;对照组吸入空气.取肺组织切片行苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察气管旁及血管旁炎性细胞浸润;收集支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF),并用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法检测BALF中炎症因子水平;实时荧光定量(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)检测肺组织核转录因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid relatedfactor 2,Nrf-2)及Keap1(Kelch-like ECH-associated protein1,Keap1)mRNA的表达.结果:与正常对照组相比,COPD模型组小鼠气道内炎症细胞浸润程度明显,BALF中炎性细胞亦明显增多;BALF中白介素(interleukin,IL)-6、IL-8及肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor,TNF)-α水平显著增高(P<0.05);给予高良姜素可显著缓解炎症严重程度并抑制IL-6、IL-8及TNF-α分泌(P<0.05).同时高良姜素可使COPD组肺组织Nrf-2水平增高而Keap1未见明显变化.结论:高良姜素可以有效抑制COPD小鼠气道炎症的发生和进展,其机制可能与Nrf-2-Keap1抗氧化系统有关.

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