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肺灌注显像优化肺癌放射治疗计划减轻放射性肺炎的研究
对于局部晚期或者不能手术的肺癌患者,目前放射治疗仍是重要的局部治疗手段.有研究发现肿瘤局部控制率和患者生存率的提高与放疗剂量密切相关,但是随着放射治疗剂量的增加,必然增加正常组织受量,引起急性放射性肺炎、放射性肺纤维化[1].
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探讨Co60γ射线对放射性肺纤维化 支气管上皮细胞的影响
目的:探讨Co60γ射线对放射性肺纤维化中支气管上皮细胞的影响.方法:用Co60γ射线6 Gy的照射剂量照射人支气管上皮细胞,未照射的人支气管上皮细胞作为对照组,比较两组细胞的周期变化、凋亡比例.结果:照射组细胞相比于对照组细胞周期生长阻滞,并且流式细胞仪结果显示,细胞周期较多阻滞在G2期,差异具有统计学意义(P<0.05).流式细胞术检测细胞凋亡的结果表明,照射组细胞相比于未照射组细胞明显发生凋亡,差异具有统计学意义(P<0.05).结论:Co60γ射线能明显影响人支气管上皮细胞正常的生长增殖以及促进细胞的凋亡.
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放射性肺纤维化防治进展
随着近几年我国食管癌、乳腺癌，尤其肺癌等胸部恶性肿瘤发病率的不断上升，胸部放疗造成的放射性肺纤维化并发症因其发生上的必然性、发展过程的隐蔽性和结局的严重性而日益受到重视。为减轻放射性肺纤维化给患者带来的痛苦，国内外科研、临床人员围绕其发生机制、预防、治疗做了大量研究，但是结果均不令人满意。中医药防治放射性肺纤维化的研究为这一领域开拓了广阔的前景。
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肺癌放射性肺损伤中医治疗体会
肺癌放射性肺损伤发病率较高,危害性大.西医治疗有一定的局限,尤其是在放射性肺纤维化阶段.中医认为本病病机为本虚标实、虚实错杂,气阴两伤和瘀毒互结,治法以益气养阴、清热解毒、活血化瘀、止咳平喘为主.与此同时,治疗辨病求因明本,用药肺体为本而不止于肺,以平淡之法,有明显优势.治疗过程按疾病动态分期,权衡主次,早期预防为主,中期对症治疗,晚期维持治疗.中医预防治疗放射性肺损伤有一定优势.
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中医药防治放射性肺纤维化的临床及实验研究进展
在中医病因病机分析的基础上分别从临床和实验两个方面综述了中医药对放射性肺纤维化的防治研究,发现在中医理论指导下的中药干预能够有效地提高临床疗效,抑制IL-1、TGF-β、FGF等相关因子的表达,防止放射性肺纤维化的发生,减轻胸部肿瘤患者放疗后引起的炎症反应,极大地改善生存质量.同时分析当前中医药研究存在的问题与不足,提出未来中医药研究的发展及工作方向应加强预防,今后的临床和实验研究应以多中心、大数据、动态跟踪患者长期症状改善和生存质量情况,采用科学合理的临床研究方法,科学地评价放射性肺纤维化的临床疗效和预后.
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百令胶囊治疗放射性肺纤维化的临床观察
目的 观察百令胶囊治疗放射性肺纤维化的临床疗效.方法 将74例放射性肺纤维化患者随机分为对照组与治疗组,各37例,对照组采用内科常规治疗,治疗组在对照组的基础上采用百令胶囊治疗,2组均治疗6个月.结果 治疗组总有效率高于对照组(P＜0.05);2组治疗后喘息、咳嗽、气短评分与治疗前比较均降低(P＜0.05),治疗组喘息、咳嗽、气短评分低于对照组(P＜0.05);2组治疗后TLC、VC、DLCO与治疗前比较均升高(P＜0.05),治疗组TLC、VC、DLCO高于对照组(P＜0.05).结论 百令胶囊治疗放射性肺纤维化,能够增强肺功能,改善临床症状,提高临床疗效.
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中医药防治放射性肺纤维化的进展
放射治疗是治疗胸部恶性肿瘤(包括原发性肺癌、乳腺癌等)的常规方法之一,但对正常组织的伤害是制约其运用的主要瓶颈.胸部肿瘤患者接受放射治疗时,并发放射性肺炎的发生率为1%～34%,放射学改变的发生率则高达15%～100%[1].通常在完成放射治疗后1～3 月出现放射性肺炎,6～24 月后可发生永久性肺纤维化[2].放射性肺纤维化属于肺放射性损伤的并发症之一,影响患者肺功能状况并降低生活质量,甚至危及生命.目前临床上单纯用糖皮质激素治疗效果欠佳,不良反应较多,不宜大剂量、长时间用药.严重者可医治无效而死亡.因此,有效治疗放射性肺纤维化,是肿瘤放疗中亟待解决的问题.
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中医药治疗放射性肺纤维化临床研究进展
放射性肺损伤是胸部放疗常见并发症之一,早期主要表现为放射性肺炎,后期出现不可逆的放射性肺纤维化,严重降低患者生活质量,甚至引发呼吸衰竭而危及患者生命.同时,放射性肺损伤极大限制了放射剂量,影响疗效,或使治疗被迫中断.中医药治疗放射性肺纤维化效果确切,可提高患者有效生存期,不良反应小.本文从放射性肺纤维化的病名归属、病因病机及临床治疗研究方面做一综述,为该病临床治疗提供参考.
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中西医结合治疗放射性肺纤维化合并感染的疗效观察
自1993～2001年,应用中西医结合治疗肺癌放疗后放射性肺纤维化合并感染的患者60例,并与单纯西医治疗30例作对比观察.结果中西医结合治疗组较单纯西医治疗对照组,治愈率提高,0.5年内再次感染率降低.现将结果报告如下.临床资料 90例患者均经病理组织学或细胞学检查确诊为肺癌,均接受过胸部放疗.患者入院时均有频繁刺激性咳嗽,咯吐大量黄色脓痰,痰中带血,甚至咯吐大量暗红色鲜血,伴有发热胸痛,舌质红,苔黄厚或薄黄,脉滑或滑数.查体:体温37.5～39.8℃,双肺呼吸音粗,满布干、湿罗音.化验白细胞》10×109/L,中性粒细胞》70%,X线检查示放射野内可见密度增高阴影,边界清楚,肺纹理增强.90例患者随机分为两组,治疗组60例,其中男32例,女28例;年龄37～76岁,平均51.4岁;放疗后1～2年24例,2+～5年36例,平均3.1年.对照组30例,其中男20例,女10例;年龄38～72岁,平均50.8岁;放疗后1～2年12例,2+～5年18例,平均2.9年.两组患者性别、年龄、放疗结束时间经统计学处理差异均无显著性(P》0.05),有可比性.
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养阴清肺方含药血清对60Co照射后肺成纤维细胞转化生长因子β1及α-肌动蛋白表达的影响
目的 探讨养阴清肺方治疗放射性肺纤维化的可能作用机制. 方法 将20只大鼠随机分为养阴清肺组[予养阴清肺方浓缩液(浓度0.97 g/ml)1 ml/100 g]、激素组[予醋酸泼尼松龙片水溶液(浓度0.125g/ml)1 ml/100g]、养阴清肺加激素组(养阴清肺方浓缩液、醋酸泼尼松龙片水溶液各0.5ml/100g)、模型组和未照射对照组(均给予生理盐水1 ml/100 g),每天早晚各灌胃1次,连续3天,第4天早上给药1h后经腹主动脉取血制备含药血清.取人胚肺成纤维细胞接种于6孔板内,分为未照射对照组、模型组、养阴清肺组、激素组、养阴清肺加激素组,除未照射对照组外其余各组用钴60射线照射,剂量为8Gy.照射后将各组上清液吸弃,并分别换上相应的含药血清培养液,于24、48、72h检测转化生长因子β1(TGF-β1)含量.细胞培养同前,于照射后24h检测肺成纤维细胞α-肌动蛋白(α-SMA)的表达. 结果 模型组、养阴清肺组、激素组、养阴清肺加激素组在各个时间点比较TGF-β1表达水平均较未照射对照组显著升高(P＜0.05).在24h时激素组、养阴清肺加激素组TGF-β1表达水平较模型组降低,在48h时养阴清肺组、养阴清肺加激素组TGF-β1表达水平较模型组降低,72 h时养阴清肺组、激素组TGF-β1表达水平较模型组降低(P＜0.05).与模型组比较,激素组、养阴清肺组、养阴清肺加激素组α-SMA表达均明显降低(P＜0.05);并且养阴清肺加激素组α-SMA表达明显低于养阴清肺组和激素组(P＜0.05). 结论 养阴清肺方能抑制照射后肺成纤维细胞分泌TGF-β1和α-SMA表达,可能是其治疗放射性肺纤维化的作用机制之一.
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自拟润肺汤对肺癌患者放射性肺炎及放射性肺纤维化的作用探讨
目的 探讨自拟润肺汤在肺癌患者放射性肺炎及放射性肺纤维化治疗预防方面的应用价值.方法 对照组放射治疗,观察组放射治疗期间服用自拟润肺汤,比较两组患者放射性肺炎及放射性肺纤维化发生情况.结果 观察组患者治疗期间放射性肺炎与放射性肺纤维化发生率均小于对照组,有统计学意义(P＜0.05).结论 应用自拟润肺汤可对肺癌放射治疗患者发挥预防作用,从而降低放射性肺炎、放射性肺纤维化发生率,为患者的预后奠定基础.
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放射线诱导Smad 7基因表达阻断放射性肺纤维化离体实验研究
目的研究含Egr-1基因启动子和Smad 7 cDNA的重组腺病毒在细胞水平表达Smad 7蛋白,是否具有阻断转化生长因子-β1(TGF-β1)信号传导通路从而阻断胶原合成的生物学活性.方法重组腺病毒感染成纤维细胞(3T6),经深部X线照射后通过免疫细胞化学方法检测Smad 7蛋白在细胞内的表达定位.成纤维细胞再经TGF-β1刺激后通过3H-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)和3H-脯氨酸(3H-Pro)结合法检测比较实验组和对照组细胞增殖能力和胶原合成情况,采用液体闪烁计数法测定每分钟闪烁计数(cpm)值进行定量比较.结果细胞免疫化学结果显示Smad 7蛋白表达定位于细胞浆内.同位素3H-Pro检测结果显示实验组cpm值为3287,对照组cpm值为5690,两者差异有统计学意义(P=0.026).空白组cpm值为3625,与实验组无差别(P=0.741),说明实验组成纤维细胞胶原合成量明显低于对照组,与基础水平相当.3H-TdR检测结果显示各组间细胞增殖能力无明显差别(P=0.312).结论通过重组腺病毒在成纤维细胞内表达的Smad 7蛋白具有在细胞浆内阻断TGF-β1信号传导通路从而抑制胶原合成的生物学活性,其抑制胶原合成可能是在转录水平实现的.
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用剂量体积直方图评估放射性肺损伤
一个理想的放射治疗计划,包括该计划对肿瘤有大的控制率和对周围正常组织产生较小并发症两方面.要在不同的治疗方案中优选出该计划,就必须找到一个可以预测正常组织放射治疗并发症概率的参数或方法.肺组织对放射线敏感,是限制胸部肿瘤(肺癌、食管癌等)放射治疗剂量提高的主要器官之一.如果能找到一个参数或方法预测放射性肺损伤(急性放射性肺炎和放射性肺纤维化)的概率,可能有利于胸部肿瘤放射治疗方案的优选.近年来,国外较多学者正在努力尝试找到剂量体积直方图(dose volume histograms,DVHs)的有关参数与放射性肺损伤之间的联系,现综述如下.
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放射性肺损伤与Th1/Th2免疫失衡研究进展
胸部肿瘤放疗过程中正常肺组织不可避免受到照射,发生放射性肺损伤,主要病理表现为受照区域炎性细胞聚集、细胞因子释放、成纤维细胞聚集和增殖以及肺泡间隔胶原过度沉积.放射性肺损伤严重影响胸部放疗患者治疗顺应性和生存质量,甚至威胁其生命.近年来,大量研究发现Th1、Th2免疫失衡与放射性肺损伤的发生发展关系密切,相关细胞因子网络在放射性肺损伤进展过程中发挥执行作用,因此恢复体内Th1、Th2免疫平衡可能为防治放射性肺损伤提供新途径.
关键词： 放射性肺炎 放射性肺纤维化 Th1/Th2免疫应答 细胞因子 -
TGF-β3通过调控MMP-9/TIMP-1比例和VEGF表达延缓小鼠放射性肺纤维化
目的 观察经60 Coγ射线全胸照射后小鼠肺脏的改变,探究转化生长因子-β3(transforming growth factor-β3,TGF-β3)对放射性肺纤维化的相关调节机制.方法 180只C57BL/6雌性小鼠随机分为对照组、照射组和TGF-β3组.照射组和TGF-β3组经60 Coγ射线单次20 Gy胸部照射,照射后每7 d分别腹腔注射0.5 ml 0.9%生理盐水和TGF-β3(1μg/kg)1次.于照后1、3和6个月分别观察小鼠的体质量和肺质量,活杀后进行常规病理检查和Masson三色染色观察,免疫组织化学法检测肺组织中基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1,TIMP-1)的表达,检测肺泡灌洗液(bronchoal-veolar lavage fluid,BALF)中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)含量.结果 经胸部照射后,3组小鼠体质量均逐渐升高,照射组和TGF-β3组小鼠体质量较对照组呈明显下降趋势;小鼠肺质量在照后3个月和6个月时照射组和TGF-β3组明显高于对照组,照后6个月时,TGF-β3组小鼠肺质量高于照射组.病理切片HE染色和Masson三色染色结果显示与对照组相比,照后6个月时,照射组小鼠肺组织结构有显著的纤维化病灶形成,而TGF-β3组肺组织纤维化发病程度与照射组相比病症明显减轻;免疫组化结果显示加入TGF-β3后,肺组织MMP-9/TIMP-1的比例显著升高,并随照后时间延长而进一步增强;同时照射组的VEGF表达水平在照后明显增高,而TGF-β3组较对照组相比显著降低,从3个月开始表达水平趋于和对照组相同.结论 TGF-β3可能通过调节肺内MMP-9/TIMP-1比例升高,降低肺内VEGF的表达水平,从而减轻或延缓小鼠放射性肺纤维化.
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CTGF表达在大鼠放射性肺纤维化中的作用
目的本研究结合体内外实验探讨CTGF在放射性肺纤维化(RPF)发生过程中的作用及与α-SMA之间的相互关系.方法应用MTF比色法检测60Coγ射线照射对人肺成纤维细胞(HLF)的促增殖作用,用Western blot法观察CTGF和α-SMA在HLF中的表达,苦味酸-天狼星红偏振光显微镜法检测Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维的增减变化,免疫组织化学图像分析观察CTGF和α-SMA在RPF过程中的表达变化.结果体外实验显示,5 Gy 60Coγ射线照射能促进HLF增殖,并转化成肌成纤维细胞(MFb);CTGF蛋白合成增加,12 h达高峰;α-SMA蛋白合成增加,48 h处于高峰状态.体内实验显示,照射后1～3个月大鼠肺组织有少量胶原产生,以Ⅲ型胶原为主;6个月肺组织大量胶原产生,以Ⅰ型胶原为主;CTGF于照后1周在增生的大鼠肺Fb中开始合成,随照后时间延长而逐渐增强,3个月时明显.照后1周可见增生的MFb中有α-SMA表达,随照后时间延长逐渐增多,3个月时达高峰.结论照射能诱导CTGF表达增高,后者能促进肺Fb向MFb转化,增强合成和分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原的能力,参与了放射性肺纤维化的发生发展.
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转化生长因子β1 siRNA靶向干预受照人胚肺成纤维细胞胶原合成
目的 研究辐射对人胚肺成纤维细胞HFL-1的基因表达及对转化生长因子β1(TGF-β1)的影响,探讨TGF-β1 siRNA对受照HFL-1细胞胶原合成的干预作用.方法 将HFL-1细胞分为单纯照射组和空白对照组,予6MVX射线500 cGy单次照射,照后24 h以基因芯片法分析两组基因表达差异及TGF-β1的表达差异;将HFL-1细胞分为单纯照射组、阴性对照siRNA组和TGF-β1 siRNA组,照射后24 h采用RT-PCR、ELISA、免疫组织化学及Western blot观察TGF-β1siRNA对TGF-β1及Ⅰ、Ⅲ型胶原生成的干预作用;将HFL-1细胞分为地塞米松组、TGF-β1 siRNA组及TGF-β1 siRNA联合地塞米松组,以RT-PCR、免疫组织化学及Western blot观察照射后24 h不同干预方法对TGF-β1及Ⅰ、Ⅲ型胶原生成的影响.结果 芯片检测显示HFL-1细胞受照后基因表达谱明显改变,TGF-β1基因上调;单纯照射组TGF-β1基因(f=-18.580,P＜0.001)、TGF-β1蛋白(t=-12.445,P＜0.001)和羟脯氨酸(HYP)(t=-3.987,P=0.016)表达明显高于空白对照组.与单纯照射组比较,TGF-β1 siRNA组、地塞米松组和联合组的TGF-β1(t=13.235、6.943、-17.431, P＜0.05)、α-SMA(t=12.548、6.966、13.988,P＜0.05)、Ⅰ型(t=12.433、8.164、16.315,P＜0.05)及Ⅲ型胶原(t=5.919、3.164、9.420,P＜0.05)的表达均明显下降,且TGF-β1 siRNA组优于地塞米松组(t=7.110、7.976、4.196、5.935,P＜0.05).结论 放射诱导HFL-1细胞基因表达谱明显改变,TGF-β1上调;TGF-β1 siRNA能有效沉默TGF-β1基因,干预Ⅰ、Ⅲ型胶原的产生;TGF-β1siRNA干预胶原形成优于地塞米松.
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放射性肺炎方抗大鼠放射性肺纤维化作用机制的研究
目的 探讨放射性肺炎方(ARPD)干预放射性肺纤维化的作用机制.方法 将105只雄性SD大鼠采用随机数字表法分为中药(6MV X射线,15 Gy单次照射+ARPD,10 ml·kg-1·d-1)组、单纯照射组(6MVX射线,15 Gy单次照射)和对照组,每组35只,分别于第15、30、60、75、90、105、140天各收集5只大鼠肺组织及血液样本,肺组织行常规病理学检查；Western blot 及RT-PCR法检测转化生长因子-β1(TGF-β1)、纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、Ⅲ型胶原(collagen typeⅢ,CⅢ)蛋白及基因在组织中的动态表达；ELISA法检测血清TGF-β1及血浆PAI-1含量；酸水解法及碱水解法分别检测组织及血清羟脯氨酸(HYP).结果 受照肺组织病理学检查在各时间点均见炎性反应改变,60 d后出现纤维化,中药组早期炎性反应、后期纤维化均显著轻于单纯照射组.中药组30 d后TGF-β1、PAI-1、CⅢ蛋白及基因在肺组织中表达水平低于同期单纯照射组(蛋白:t =2.49 ～3.74,t=2.63 ～4.57,t=2.76～3.83；基因:t=2.59～4.33,t=2.83 ～4.62,t=2.83～3.96,P＜0.05),15d后血浆PAI-1、血清TGF-β1水平低于同期单纯照射组(t=2.85～6.27,t=3.69 ～ 5.27,P＜0.05),60 d后肺组织及血清HYP水平低于同期单纯照射组(t=3.65 ～4.40,t=6.56 ～ 3.75,P＜0.05),且肺组织TGF-β1分别与PAI-1及CⅢ的蛋白(r=0.604、0.759,P＜0.05)和基因(r=0.519、0.816,P＜0.05)变化水平呈显著正相关.结论 ARPD可通过下调TGF-β1、PAI-1,减少CⅢ的合成干预放射性肺纤维化.
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GATA-3在放射性肺纤维化中的作用机制
目的 通过建立小鼠放射性肺纤维化模型,了解转录因子GATA-3及白细胞介素-13(IL-13)在放射性肺纤维化形成过程中的表达情况及其意义,为放射性肺纤维化的防治提供实验和理论依据.方法 成年雌性C57BL/6小鼠63只,随机分作2组:对照组21只,不做任何处理；照射组42只,全肺单次照射12 Gy.于照射后1h、1、2、4、8、16和24周,取照射组及相同鼠龄对照组小鼠肺组织和血清,分别用HE和Masson染色在光镜下观察组织病理改变和胶原纤维沉积；用碱水解法测定羟脯氨酸含量；用实时定量RT-PCR法检测GATA-3mRNA相对含量；用ELISA法测定血清中IL-13的含量；用Western blot法检测肺组织中GATA-3的蛋白表达变化情况.结果 光镜下,照射组小鼠肺组织较对照组组织学改变和胶原纤维沉积明显；测定羟脯氨酸含量显示,照射组小鼠肺组织中的羟脯氨酸含量较对照组明显增高(Z=3.142,P＜0.05)；蛋白和mRNA检测结果显示,较之对照组,GATA-3和IL-13的表达在照射组中明显升高,特别是在肺组织尚未发生明显的纤维化组织学改变时(1～2周),照射组GATA-3表达明显升高(t=6.50,6.33,P＜0.01),IL-13受GATA-3调节,在照射后第16周表达为明显(t =32.21,P＜0.01).结论 转录因子GATA-3可以通过诱导Th2免疫细胞因子IL-13的表达,参与放射性肺纤维化的形成.
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含非甲基化二核苷酸的寡脱氧核苷酸1826对大鼠放射性肺纤维化的预防作用
目的 初步探讨含非甲基化二核苷酸的寡脱氧核苷酸(CpG ODN) 1826对大鼠放射性肺纤维化的防护作用.方法 采用6MVX射线单次左肺照射20 Gy,建立大鼠放射性肺纤维化模型.SD大鼠按完全随机法分为健康对照组、单纯照射组和药物干预组3组,每组30只.在照后0、1、3、5和7d,腹腔注射CpG ODN1826.照后5、15、30和90 d,取材,记录肺系数.照射肺石蜡切片HE染色、Masson染色,行肺纤维化评分.ELISA法检测血清TGF-β1浓度,碱化水解法检测肺组织羟脯氨酸(Hyp)浓度.结果 成功建立了放射性肺纤维大鼠模型.照后5d,健康对照组肺系数低于单纯照射组和药物干预组(t =3.046、2.252,P＜0.05).照后15、30和90 d,药物干预组肺系数低于单纯照射组(t=4.120、5.226和5.719,P＜0.05).单纯照射组及药物干预组照后30 d肺系数高.药物干预组肺纤维化评分低于单纯照射组(t=3.212、4.959,P＜0.05).药物干预组血清TGF-β1浓度低于照射组(t=4.138、5.924、5.294和4.076,P＜0.05).单纯照射组照射肺Hyp含量高于药物干预组(t=7.527、8.416,P＜0.05).结论 CpG ODN1826可以降低放射性肺纤维化大鼠血清TGF-β1浓度及Hyp含量,预防放射性肺纤维化.
