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  • 激动M3-mAchR对乌头碱诱发大鼠心律失常的保护机制的研究

    作者:乔尚;尚佳;董巧玲;郭曙军

    目的 通过乌头碱诱导的大鼠心律失常模型,研究匹罗卡品对心律失常的可能保护机制.方法 32只Wistar大鼠,雌雄不限,随机分成4组:模型组、4 -二甲基氨基吡啶(4 -DAMP)组、匹罗卡品组、匹罗卡品+4 -DAMP组.4-DAMP组和匹罗卡品组大鼠,在股静脉静注乌头碱之前,分别提前5 min静注4-DAMP(0.12 μg/kg)和匹罗卡品(0.2 mg/kg).匹罗卡品+4-DAMP组大鼠,先给与M3-mAChR拮抗剂4-DAMP,5 min之后再给与匹罗卡品,再5 min之后,用灌流泵经大鼠股静脉灌输乌头碱(0.06 μg/min)诱发心律失常.观察每组大鼠的心律失常的严重程度,直至实验大鼠死亡.比较四组大鼠心律失常发生的起始时间、心肌室速和室颤发生时程、Mest评分和存活时间.采用激光共聚焦显微镜观察分离的心肌细胞内钙浓度变化.结果 与模型组比较,匹罗卡品显著延迟大鼠心律失常发生的起始时间(P <0.001),减少大鼠心肌室速发生时程(P <0.001)和室颤的发生时程(P <0.001),降低心律失常的严重性和Mest评分(P <0.001),增加大鼠的存活时间(P <0.001).预先给与匹罗卡品能够显著降低乌头碱诱导的心肌细胞发生的钙浓度的增加(P <0.05),与匹罗卡品组比较M3-mAchR选择性拮抗剂4-DAMP能部分阻断匹罗卡品对心律失常的保护作用(P <0.001),但4-DAMP本身对乌头碱诱导的心律失常并没有保护作用(P >0.05).结论 匹罗卡品对乌头碱诱导的大鼠心律失常具有保护作用,这种作用可能是通过激活 M3 -mAChR产生的,其机制可能与Ca2+有关.

  • 双药效团分子治疗COPD的研究进展

    作者:邢刚;潘莉;葛新月;莫永梅;程卯生

    慢性阻塞性肺病(COPD)愈来愈威胁人类的健康,发病时会出现多种病理反应,目前现有的治疗药物很难单独改善发病症状,需要联合用药.近年来,研究发展了一些在同一个分子中含有两种或两种以上的药效团的药物分子,这些药效团在体内可同时发挥作用,延长作用时间,减轻疾病症状.本文从药物分子设计、构效关系研究和药理活性分析等方面对双药效团分子治疗COPD的研究进展进行总结.

  • 噻托溴铵和氨茶碱对稳定期慢性阻塞性肺疾病的干预作用

    作者:刘磊;刘彬;朱莉莉

    目的 评价噻托溴铵干粉剂对中、重度稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺功能和气道重塑的影响.方法 采用随机对照研究140例COPD患者,噻托溴铵组使用噻托溴铵干粉剂,对照组使用氨茶碱片,总观察时间12w,治疗前后测定肺功能,酶联免疫吸附测定痰中转化生长因子(TGF)-β1.结果 治疗后徵托溴铵组深吸气量(OIC)、第1秒用力肺活量(FEV1)和用力肺活量(FVC)明显改善,分别增加了102、256、154 ml,TGF-β1阳性率为37.5%,对照组肺功能改善不明显,TGF-β1阳性率为65.0%.噻托溴铵组TGF-β1阳性率低于对照组.FEV1与TGF-β1阳性率呈负相关.结论 噻托溴铵能改善中、重度稳定期COPD患者的肺功能和气道重塑,FEV1与TGF-β1阳性率呈负相关.

  • 莨菪烷类化合物拮抗M3受体、抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性的研究

    作者:蔡玉兴;刘慧中;胡优敏;张建华;金玉杰;李宁;钮因尧

    目的·设计、合成5个新莨菪烷类化合物,测试其拮抗M3受体、抑制中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)的活性,初步分析2种活性的构效关系.方法· 对莨菪烷母核的C-3α位、N原子进行结构改造,以3α-羟基莨菪烷(A0)为起始物,合成A1~A3、B1、C1.选取豚鼠气道环为测试样本,通过离体组织功能实验,测试目标物对M3受体的拮抗活性.利用NE催化底物PGlu-Pro-Val-PNA的水解反应,测定有色产物硝基苯胺(PNA)的吸光度值[D(405 nm)],获得目标物对NE的抑制活性.结果·5个新化合物对M3受体都具有较强的拮抗作用,其中A2的拮抗活性大,拮抗参数pA2(M3)=9.004;并且A2对NE具有较明显的抑制作用(抑制率YA2=20.29%).结论·在莨菪烷母核的C-3α位引入强吸电子基团磺酰基和大体积疏水基团时,有利于同时提高化合物拮抗M3受体、抑制NE的活性.

  • 莨菪烷衍生物的合成及其对大鼠气管的拮抗活性和组织选择性

    作者:刘慧中;欧美贤;严忠红;朱亮;崔永耀;钮因尧;陈红专;陆阳

    目的 合成系列莨菪烷衍生物,评价其对大鼠气管的拮抗活性及组织选择性(气管/心脏).方法 以3α;羟基-6β -乙酰氧基莨菪烷(A0)为起始物,通过酰化反应合成系列3α-酰氧基-6β -乙酰氧基莨菪烷.分别选取含丰富M2、M3受体并由其介导收缩的大鼠心脏(M2)和气管平滑肌(M3)为测试样本,通过组织功能实验,测试合成物对大鼠离体心脏和气管的拮抗活性.结果 制备8个莨菪烷衍生物,A1 ~ A4对心脏和气管有明显拮抗作用,A5~A8对心脏和气管无拮抗活性.A1对气管的拮抗参数PA2值大(pA2=7.32),且有较高的组织选择性(气管/心脏)(△pA2 =1.51).结论 减小莨菪烷母核的C-3α位苯环上取代基的体积或增加苯环上π电子云的密度,对提高化合物拮抗气管的活性及组织选择性(气管/心脏)有利.

  • 莨菪烷类化合物的合成及其对M3受体的拮抗活性

    作者:欧美贤;史一鸣;刘慧中;崔永耀;朱亮;钮因尧;陈红专;陆阳

    目的 设计、合成系列莨菪烷类衍生物,测试其对M3受体的拮抗活性,并进行构效研究.方法 分别以3a-羟基莨菪烷(DO)、3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷(TO)为起始物,通过酰化反应合成3α-酰氧基莨菪烷(D类)和3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(T类).以碘甲烷对D类化合物作进一步烷基化改造,合成N-甲基-3α-酰氧基莨菪烷碘季铵盐(S类).选取大鼠气管平滑肌(其收缩效应主要由M,受体介导)为测试样本,通过离体组织功能实验,评价合成物对M,受体的拈抗活性.结果 制备6个新莨菪烷类化合物,其对M,受体都有明显的拮抗作用.S1对M,受体的拮抗参数pA2值大,而T2的PA2值小.结论 对莨菪烷母核上的N原子作甲基化改造使化合物的拮抗活性增强,6β位的乙酰氧基使化合物的拮抗活性降低.

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