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儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发病机制和诊治研究进展
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),又称为噬血细胞综合征(HPS),在儿童时期多见,临床起病急、进展迅猛,病死率高.HLH病因复杂多样,但细胞毒T淋巴细胞和NK细胞毒效应低下、细胞因子风暴和多器官高炎症反应及组织器官免疫损伤为显著病理生理特征和共同的发病环节.近年来国际上在HLH的遗传缺陷、诊断和治疗方面取得较大进展.本文结合我们的临床诊治经验,重点就儿童HLH的病因、分类、流行病学、发病机制、诊断标准和诊治研究进展做一综述.
关键词： 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 发病机制、诊断与治疗 -
流式细胞术检测NK细胞活性在获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症诊断中的应用
本研究目的旨在建立一种准确、稳定的NK细胞杀伤活性检测方法,应用于获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症诊断.21例疑似患者及20例健康对照者纳入本研究.根据HLH-2004标准将疑似患者分为确诊组和排除组,将pEGFP-NI质粒转染人NK细胞的天然靶细胞K562,经过G418筛选后进一步单克隆,得到稳定、均一表达绿色荧光蛋白的EGFP-K562细胞,将EGFP-K562细胞与人外周血单个核细胞按10:1的比例混合孵育2小时后,用碘化丙啶(PI)标记,用流式细胞仪分析呈红、绿色荧光的细胞数,后计算NK细胞的杀伤效率;同时采用LDH释放法测定外周血NK细胞对单纯K562细胞的杀伤活性,并进行比较.结果表明:获得了稳定表达绿色荧光蛋白的EGFP-K562细胞;流式细胞仪检测表明健康人NK细胞杀伤率与病人组之间存在明显差异,流式细胞仪技术检测NK细胞杀伤活性与传统LDH释放法检测NK细胞杀伤活性具有显著相关性.结论:EGFP-K562细胞株作为靶细胞用于流式细胞术检测NK细胞杀伤活性,无需预先染色和标记靶细胞,操作简便、省时、稳定、重复性高,可应广泛应用于获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症诊断.
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获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症合并肝功能损害的初步分析
本研究探讨获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytie lymphohistiocytosis,HLH)肝功能损害的临床特点.对18例获得性HLH合并肝功能损害患者的临床资料进行初步分析,了解肝功能损害的特点,以及肝功能损害与获得性HLH病因和预后之间的关系.结果表明:获得性HLH患者肝功能损害的特点为乳酸脱氢酶(LDH)及门冬氨酸转氨酶(AST)升高、低蛋白血症和黄疸.非肿瘤继发HLH组患者门冬氨酸转氨酶(AST)和直接胆红素(DBil)水平均明显高于肿瘤继发组HLH患者(P<0.05).门冬氨酸转氨酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)增高提示预后不良(P<0.05).结论:肝功能损害是获得性HLH常见的器官功能障碍,其肝功能损害程度可能与获得性HLH病因和预后相关.
关键词： 肝功能损害 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 乳酸脱氢酶 门冬氨酸转氨酶 -
噬血细胞现象在诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中意义的探讨
本研究探讨噬血细胞现象在诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)中的意义.收集2005年6月至2008年10月继发性HLH疑似病例61例,根据HLH-2004诊断标准分为确诊组及排除组,比较各组骨髓、脾或淋巴结活检中噬血细胞现象的发生率.结果表明,61例疑似患者中有43例确诊为继发性HLH,18例排除HLH;确诊组中有33例发生噬血细胞现象,排除HLH组中有4例出现噬血细胞现象;噬血细胞现象在诊断HLH时的敏感性为76.7%,特异性为77.8%.结论:噬血细胞现象在诊断大部分继发性HLH的中具有重要的意义,但没有噬血细胞现象并不能排除HLH的诊断.
关键词： 噬血细胞现象 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 诊断 -
糖化铁蛋白在诊断继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中意义的探讨
本研究探讨血清糖化铁蛋白在诊断继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)中的意义.收集2007年10月至2008年10月继发性HLH疑似病例29例,并根据HLH-2004诊断标准分为确诊组和排除组,另外选择正常健康人员25名作为对照.采用植物血凝素吸附法检测外周血糖化铁蛋白的比例,比较各组血清糖化铁蛋白比例与总血清铁蛋白水平的差异,并比较两者在疾病诊断中的特异性和敏感性.结果表明:29例疑似患者中有22例确诊为继发性HLH,7例未被确诊;确诊组总血清铁蛋白水平为(2897.6±1837.2μg/L),明显高于排除组(653.1±249.1μg/L)(P＜0.01)及对照组(414.6±212.6μg/L)(P＜0.01);确诊组中血清糖化铁蛋白的中位百分比(17.0±4.2%)明显低于排除组(40.7±4.5%)(p＜0.01)及对照组(53.6±13.3%)(P＜0.01).血清糖化铁蛋白百分比在HLH疾病诊断中的灵敏度和特异度均高于总血清铁蛋白.结论:血清糖化铁蛋白百分比的降低在诊断继发性HLH中具有重要的意义.
关键词： 糖化铁蛋白 总血清铁蛋白 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 -
血清高迁移率族蛋白-1在继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的表达及临床意义
目的:探讨血清高迁移率族蛋白B-1(High mobility group box 1,HMGB-1)在继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis,sHLH)中的表达及其临床意义.方法:收集51例sHLH患者及15例正常体检者作为对照的外周血清标本,以ELISA法检测血清HMGB-1水平.收集患者实验室检查数据,包括血清可溶性白介素-2受体(sCD25)、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(Plt)、纤维蛋白原(FIB)、乳酸脱氢酶(LDH)、甘油三脂(TG)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清铁蛋白(SF)、C反应蛋白(CRP)及血沉(ESR).结果:初诊sHLH组血清HMGB-1水平明显高于正常对照组(P ＜0.001).初诊淋巴瘤相关HLH组(LHLH)血清HMGB-1水平明显高于非LHLH组(感染相关HLH及风湿免疫相关HLH)(P＜0.05).治疗后临床缓解的sHLH组血清HMGB-1水平明显低于初诊sHH组(P＜0.05),而进展/复发组血清HMGB-1水平与初诊组无明显差别(P＞0.05).初诊sHLH组血清HMGB-1水平与sCD25呈正相关关系(r =0.62,P＜0.01)、与ESR同样呈正相关关系(r=0.55,P=0.01).血清HMGB-1以15.3 μg/L为佳临界值,其区别sHLH及正常对照组的敏感性及特异性分别为90％及99％;以27.4 μg/L为佳临界值,其区别LHLH组及非LHLH组的敏感性及特异性分别为96％及81％.结论:血清HMGB-1在sHLH患者的诊断、病因鉴别诊断、病情活动、疗效评估等方面具有重要的临床意义.
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可溶性IL-2受体及NK细胞活性在噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中的意义
本研究通过检测噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)患者外周血中可溶性IL-2受体(sCD25)及NK细胞活性,探讨它们在HLH中的意义.应用酶联免疫吸附法检测20例HLH患者、15例正常对照者、20例急性髓系白血病(AML)患者及20例系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血血清sCD25水平；用流式细胞术CD107a标记法及传统的LDH释放法检测HLH组及正常对照组外周血NK细胞活性.结果显示:HLH组血清sCD25水平较正常对照组、AML组及SLE组均明显升高(P＜0.001)；HLH组NK细胞活性明显低于正常对照组(P＜0.05)；将流式细胞术CD107a标记法与传统的LDH释放法检测NK细胞活性进行相关分析,该两种检测方法之间具有显著相关性(r=0.73,P＜0.05).结论:血清sCD25及外周血NK细胞活性检测是HLH重要的辅助诊断指标,流式细胞术CD107a标记法检测NK细胞活性简单、稳定、重复性高,有助于HLH的临床诊断.
关键词： sCD25 NK细胞活性 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 -
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者血清中新蝶呤的检测及意义
本研究通过检测噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)患者外周血血清中新蝶呤(Npt)水平,探讨其在HLH中的意义.应用酶联免疫吸附法(ELISA)分别检测20例HLH患者治疗前后和15例正常对照者外周血血清Npt水平及sCD25水平.结果显示,HLH组诊断时血清Npt和sCD25水平分别较正常对照组明显升高(P＜0.0001).HLH组患者治疗后血清Npt和sCD25水平分别较治疗前明显下降(P＜0.0001).将治疗前后Npt水平与sCD25水平分别进行相关性分析,发现两者具有显著相关性(治疗前r=0.81,P＜0.05；治疗后r=0.65,P＜0.05)；与此同时,治疗前Npt水平与血清铁蛋白亦有显著相关性(r=0.55,P＜0.05).结论:血清Npt可能在HLH的发病机制中起着重要作用,其水平的升高对疾病的早期诊断及病情评估具有重要意义.
关键词： 新蝶呤 sCD25 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 -
全国多中心噬血细胞性淋巴组织细胞增多症601例病因分析
目的 探讨噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)在不同年龄段人群发病情况.方法 收集2005年6月至2014年3月全国49家医院确诊的HLH病例601例.根据发病年龄分为儿童组、青年组、中年组、老年组;根据发病原因分为原发性HLH组、感染相关HLH组、肿瘤相关HLH组及风湿免疫病相关HLH组.对各组的发病情况、性别及病因进行回顾性分析.结果 601例患者中男316例,女285例,发病年龄1个月～ 82岁,中位年龄分别为男性27岁,女性26岁,差异无统计学意义(P =0.622).儿童组171例(28.5％),青年组262例(43.6％),中年组104例(17.3％),老年组64例(10.6％).儿童组HLH常见病因为感染,原发性HLH为其次;青年组肿瘤及感染为主要病因;中年组及老年组常见病因均为肿瘤.原发性HLH组48例(8.0％),感染相关HLH组197例(32.8％),肿瘤相关HLH组208例(34.6％),风湿免疫病相关HLH组56例(9.3％).原发性HLH发病年龄明显低于继发性HLH(P ＜0.001),肿瘤相关HLH组较感染相关HLH组及风湿免疫病相关HLH组的发病年龄更大(P＜0.001及P=0.021).原发性HLH及感染、肿瘤相关HLH均好发于男性,但差异无统计学意义(P=0.196);风湿免疫病相关HLH女性多见,差异有统计学意义(P＜0.00l).结论 HLH并非儿童特有的疾病,在各年龄段均可发生,不同年龄段病因构成存在差异,与性别可能相关.临床工作中,对于疑似病例要重视该病可能,积极行HLH相关检查,早期明确诊断.
关键词： 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 发病年龄 原发病 -
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症误诊为上呼吸道感染1例
1 病例报告患者男,19岁.因咽痛、发热1天就诊.查体:体温38.9℃,呼吸19次/min,脉搏91/min,血压116/78 mmHg.精神正常,咽部红肿充血,扁桃体未见肿大.双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音.胸部X线片检查无阳性表现.诊断为上呼吸道感染.给予抗感染、抗病毒、物理降温等对症治疗1周,症状无明显好转,体温持续＞38.7℃,急诊送体系医院收住院治疗.入院后查血常规:白细胞计数1.0×109/L,中性粒细胞0.62;血红蛋白85 g/L;血小板计数56×109/L.
关键词： 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 误诊 -
NK细胞活性测定在HLH患儿早期诊断中的作用研究
目的 探讨噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)患者外周血NK细胞活性水平及其在早期诊断中的作用.方法 收集2008年3月-2011年12月确诊HLH病例23例,31名正常健康儿童作为对照,采用流式细胞术检测外周血NK细胞活性,并将确诊HLH患者的NK细胞活性与正常人NK细胞活性进行比较.同时分析HLH-2004诊断标准中的发热、脾大、血细胞减少、高三酰甘油血症、低纤维蛋白血症、SF水平、骨髓中发现噬血现象阳性率.结果 23例HLH患儿NK活性均明显低于正常对照组,两者相比差异有统计学意义(P＜0.01),且发现NK细胞活性在早期100％出现降低.结论 NK细胞活性下降在HLH早期诊断中具有可靠的诊断价值.
关键词： NK细胞 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 早期诊断 -
芦可替尼治疗儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增多症临床分析
目的 探讨应用Janus激酶(JAK1/JAK2)抑制剂芦可替尼治疗儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)的疗效及安全性.方法 回顾性分析2018年1月至2018年6月于首都儿科研究所附属儿童医院血液科诊治的2例经常规治疗无效、在监护人知情同意后予芦可替尼口服治疗病情缓解的HLH患儿的临床资料,并结合相关文献复习芦可替尼作为靶向药物治疗HLH的作用机制及临床效果.结果 2例HLH患儿应用芦可替尼治疗后临床症状缓解,血象、肿瘤坏死因子α、白细胞介素2受体、铁蛋白及纤维蛋白原等指标好转,治疗期间疾病无进展,未发生严重药物不良反应.结论 儿童HLH是一种病情凶险且死亡率极高的疾病,少部分患儿对于传统化疗无反应或不能耐受,早期应用Janus激酶抑制剂芦可替尼可通过减轻细胞因子引发的炎症反应以干预疾病进展,安全有效,耐受性良好.
关键词： 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 Janus激酶抑制剂 芦可替尼 儿童 -
难治性噬血细胞综合征并发多脏器功能衰竭一例ICU抢救体会
噬血细胞综合征(HPS),又名噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH),是由活化的淋巴细胞和组织细胞增殖失控并分泌大量炎性细胞因子而引起的过度炎症反应,危及生命.本文介绍1例难治性噬血细胞综合征并发多脏器功能衰竭患者的抢救过程,通过对病史和治疗经过的回顾,抢救时机与细节的分析,挽救性治疗这一理念的实践等方面,探讨重症难治性HPS在重症监护病房(ICU)抢救中的策略与体会.本例患者抢救成功的关键点不仅仅是抓住了初治的早期以及挽救治疗的及时性、有效性,更是与ICU的实时监护和及时有效处理有关.ICU抢救中有效的感染控制和全面的脏器支持可明显改善HPS的阶段性治疗结局,为患者的存活提供可能.
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利什曼原虫感染致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症
患者:男,19岁,主因"反复发热伴外周血3系减低5个月"入院.患者入院5个月前出现发热,于当地医院就诊,查血常规示白细胞2.51×109/L,中性粒细胞0.749,血红蛋白70 g/L,血小板63×109/L.生化乳酸脱氢酶1 093 U/L,天冬氨酸转氨酶103.6 U/L,丙氨酸转氨酶133 U/L,三酰甘油(TG) 1.41 mmol/L.凝血功能:血纤蛋白原1.547 g/L,铁蛋白1 069.9 μg/L.腹部超声及腹部CT示脾肿大.骨髓细胞学:易见网状细胞吞噬血小板.根据病史及检查结果诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH,又称噬血细胞综合征).予依托泊苷100 mg,2次/周、泼尼松60 mg/d,2周后予泼尼松60 mg/d、环孢素200 mg/d抑制免疫反应,患者血象逐渐恢复正常,肝功能好转,铁蛋白逐渐降低.
关键词： 利什曼原虫 黑热病 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 -
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的病因和发病机制的研究进展
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症[HLH)也称为噬血细胞综合征,是一类少见但是进展迅速、威胁生命的高炎症反应综合征,目前分为原发性和继发性两大类.其病因众多,发病机制错综复杂.本文对近年来HLH的病因和发病机制的研究进展作一综述.
关键词： 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 病因 发病机制 -
EB病毒感染相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的研究进展
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征,是一种罕见的致命性免疫调节异常综合征,以过度的免疫反应及过度活化的巨噬细胞和T淋巴细胞广泛浸润各组织器官,导致多器官系统功能衰竭为特征[1].HLH包括原发性和继发性两种类型.其中继发性HLH主要由感染、肿瘤、风湿免疫疾病等引起.感染相关性HLH在临床中较其他类型HLH更为常见,是儿童和青年(＜45岁)HLH患者的主要发病类型[2].
关键词： 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 EB病毒 发病机制 诊断 治疗 -
噬血细胞综合征的临床诊治
1 病例资料患者,男,22岁,因“发热28 d”于2015年10月22日人院.患者2015年9月25日无明显诱因出现高热,体温高达42.0℃,伴畏寒、寒颤,咳嗽,咳白痰.并有恶心,上腹胀.无呕吐.先后就诊于广州及湖北监利的3家医院,1周内WBC有明显下降,人院时WBC为1.66×109/L,Hb维持在110 g/L,PLT为50×109/L左右.肝功能不良进行性加重,TB从76.21 μmol/L上升至126.1 μmol/L,以DB升高为主;入院时ALT127 U/L,AST 354 U/L;白蛋白低29 g/L;乳酸脱氢酶(LDH)升高1 839 U/L;甘油三酯升高4.13 mmol/L;CRP无升高.凝血功能纤维蛋白原(FIB)由2.04 g/L迅速下降至0.77 g/L.体检及CT、B超均示肝脾明显肿大.曾行骨穿骨髓涂片发现明显噬血现象.血EB病毒DNA 1.88×107 IU/ml.给予地塞米松(剂量不详),抑酸,输注FIB及护肝、抗感染支持对症治疗效果不佳.仍有高热,腹胀,皮肤黄染,于2015年10月22日来我院以“发热待查:噬血细胞综合征?”收治.
关键词： 噬血细胞综合征 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 诊断 治疗 -
非肿瘤相关性噬血细胞综合征诊治进展
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征,是一种威胁生命的临床综合征:由于细胞毒T细胞和NK细胞功能缺陷不能有效地清除病原体,引起单核巨噬细胞和(或)淋巴细胞过度活化增殖,继而出现细胞因子风暴,主要表现为发热、脾大、全血细胞减少、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、高血清铁蛋白血症,并可在骨髓、脾脏或淋巴结活检中发现噬血现象.大部分患者是由病原体诱发,导致严重的高炎症反应.HLH可分为遗传性和获得性两种,遗传性HLH又可分为家族性HLH(FHL)和免疫缺陷综合征,多见于婴幼儿.获得性HLH又可细分为病毒性、自身免疫性或肿瘤相关性HLH[1],主要由外源性因素如病毒、细菌、结核杆菌、寄生虫、真菌、风湿性疾病及恶性肿瘤等引起.本文将结合近年文献及笔者经验对非肿瘤相关性噬血细胞综合征的诊治进展做一介绍.
关键词： 噬血细胞综合征 细胞因子 铁蛋白 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 sCD25 -
人脐带间充质干细胞对类噬血细胞性淋巴组织细胞增多症小鼠模型肝脏损伤的修复作用及机制
目的 探讨人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUC-MSCs)对类噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistocytosis,HLH)小鼠模型肝脏损伤的修复作用及相关机制.方法 采用hUC-MSCs的体外标记,将成年野生型C57BL/6小鼠54只,按完全随机方法分为模型损伤组(PBS组)、干细胞治疗组(MSC组)、正常对照组(CON组).类HLH小鼠模型采用CPG-ODN 1826联合IFN-γ诱导产生,MSC组治疗采用hUC-MSCs经尾静脉移植.观察移植后第1、3、7天小鼠一般情况,血生化(ALT、AST、ALB、TG),外周血三系(WBC、RBC、PLT、HGB)变化,第7天肝质量体质量比,HE染色观察肝脏组织病理变化,免疫组化法观察第7天肝脏中活化巨噬细胞的数量,荧光显微镜观察MSC组CM-Dil标记的hUC-MSCs的肝内定植,免疫荧光法观察第7天MSC组肝脏中抗人白蛋白抗体阳性细胞的数量.结果 与PBS组相比,MSC组小鼠的状态好转,肝质量体质量比显著下降(P＜0.05);ALT、AST、TG显著降低(P＜0.05),ALB无明显升高(P＞0.05),WBC、PLT、RBC、HGB显著升高(P＜0.05);肝脏炎症浸润减少、肝组织损伤恢复;肝脏中活化巨噬细胞数量明显减少(P＜0.05);肝脏中均可发现有CM-Dil标记的hUC-MSCs的定植,且无人白蛋白的表达.结论 CM-Dil标记的hUC-MSCs经尾静脉移植可以在类HLH小鼠受损的肝脏中定植,并可改善肝功能、修复肝结构、降低活化巨噬细胞的数量,且不是通过hUC-MSCs肝样转化实现的.
关键词： 人脐带间充质干细胞 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 肝损伤 治疗 -
T细胞亚群及其细胞因子在噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中的作用
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)又称噬血细胞综合征(HPS),是由多种病因导致的体内单核巨噬细胞过度增生活化并伴随其吞噬血细胞现象的综合征.本综合征常分为遗传性(FHL)和继发性(sHLH)两类.T淋巴细胞亚群主要包括CD4+和CD8+T细胞,而CD4+T细胞主要有Th1和Th2细胞.在FHL,CD8+T细胞的细胞毒功能受损,导致高细胞因子血症.在sHLH,Th1和Th2细胞失衡,特别是Th1细胞产生大量的细胞因子在HLH的发病中起着重要作用.本研究对T细胞亚群及其细胞因子在HLH发病机制中的作用进行综述.
