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磁靶向定位灌注化疗膀胱癌磁性吡柔比星纳米粒的制备与评价
目的：构建一种新型的磁靶向定位灌注化疗膀胱癌的吡柔比星纳米制剂，并探讨其磁靶向定位及抗膀胱癌细胞特性，为定位灌注化疗膀胱癌的临床应用提供帮助。方法通过N－N′－羰基二咪唑（CDI）交联剂将治疗膀胱癌的临床药物吡柔比星（ pirarubicin，THP）连接在表面氨基化的四氧化三铁（ Fe3 O4）磁性纳米粒上，制备具有磁性的THP纳米制剂，并在体外考察其磁定位性能和对膀胱癌细胞的抑制作用。结果THP成功地连接到了粒径40 nm左右的Fe3 O4磁性纳米粒上，磁性药物制剂在不同pH值的缓冲液中药物在90％以上，并可在外界磁场作用下定位于靶向部位。对膀胱癌细胞可造成THP和Fe3 O4双重抑制效果，抑制率高达58．44％。结论该纳米制剂可通过外界磁场定位于靶向部位，膀胱癌细胞抑制效果明显，为临床定位灌注化疗的应用奠定了基础。
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卡铂碳铁纳米球对大鼠移植性肝癌的靶向性研究
目的:观察卡铂碳铁纳米球(C-C&Fe-N)经肝动脉注射,结合体外磁场引导下,在移植性肝癌大鼠体内的靶向分布情况.方法:移植性肝癌大鼠40只为A组,健康大鼠40只为B组.肝动脉插管,注入C-C&Fe-N,以肿瘤(A组)或肝左叶(B组)为靶区,施加磁场30 min(5 000 Gs).分别于相应时间点,采集肿瘤或靶区肝、非靶区肝、肾、脾、肺和心组织标本,测定卡铂浓度,显微镜观察C-C&Fe-N在各脏器沉积情况.结果:A组靶区肿瘤组织卡铂峰浓度(Cmax)65.21μg/g,为B组靶区肝组织38.47 μg/g的1.7倍,为A组非靶区肝组织14.36 μg/g的4.5倍.48 h时A组靶区肿瘤组织卡铂浓度7.27 μg/g,为B组靶区肝组织3.11μg/g的2.3倍,为A组非靶区肝组织0.32 μg/g的22.7倍.各时间点,A组肿瘤组织药物浓度均成倍高于B组靶区肝组织和两组非靶区肝组织,差异有统计学意义,P<0.05.A组靶区肿瘤组织卡铂AUC是906(μg·h)/g,为B组靶区肝组织421.34(μg·h)/g的2.2倍,为A组非靶区肝组织86.47(μg·h)/g的10.5倍.结论:C-C& Fe-N在体内显示出良好的磁靶向性和药物缓释性,并且对肿瘤组织具有更强的靶向性,能成倍提高肿瘤组织中的药物浓度,延长维持时间.
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核壳型聚乳酸-羟基乙酸共聚物磁性纳米系统用于中药复方多组分的时空递释
本研究的目的是构建可共载丹参-三七复方多组分且在特定部位能实现程序性释药的羟丙基-β-环糊精-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)磁性纳米递药系统,旨在为中药复方多组分制剂的设计提供参考.以不饱和醇溶液法制备羟丙基-β-环糊精包合物,以复乳法制备PLGA磁性纳米粒,再将两者共孵育制备成核壳型磁性纳米体系.应用激光共聚焦显微镜、透射电镜及激光粒度仪表征纳米粒的形貌特征及粒径分布;磁滞回线和磁铁吸附实验表征纳米粒的磁学性质;体外细胞摄取实验考察纳米粒的靶向分布行为;荧光纳米粒的细胞内分布实验考察其释药次序;共载丹参-三七复方多组分纳米粒的体外释放实验考察内核药物和外壳药物的释放差异.结果表明,该纳米系统具有核壳结构;饱和磁化强度约为3.0×10-4 emu·g-1,具有超顺磁性;在外置磁铁下,L929细胞可实现对磁性纳米粒的靶向摄取;包载罗丹明B和香豆素-6两种荧光物质的纳米粒在L929细胞内可呈现程序性释放行为;纳米粒中丹参-三七复方多组分的体外释放具有外壳速释-内核缓释的双相释放动力学特征.综上,本研究所制备的羟丙基-β-环糊精-PLGA纳米系统具有时空递释功能,有望在剂型设计层面上实现中药多组分的作用优化.
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磁性壳聚糖微球的释药和靶向研究
目的:利用改变pH值法制备磁性壳聚糖微球,并对微球的载药量、缓释特性和磁靶向特性进行测试.方法:采用紫外光谱吸收法测定载药量,渗透袋扩散技术测试微球的释药速度,体外模拟法测定微球的磁靶向性.结果:载药量为37%,包封率62%.微球10h内药物释放约为75%,连续释放78h.外加磁场应在2000～3000Gs左右,施加时间在2h为宜.结论:使用改变pH值法制备的壳聚糖微球,具有较高的载药量和包封率,微球缓释效果明显,并实验测出了适合微球靶向控制的磁场施加方式.
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磁性纳米粒的研制及在药学中的应用
磁性纳米粒不仅具有纳米粒的特性,还具有磁导向作用,因此在药学方面有着广泛的应用,特别是在磁靶向制剂方面.纳米粒的制备通常采用化学方法,这样得到的粒子表面光滑、性能均一,然后将纳米粒镶嵌在母体里进行药物的装载,后通过磁性导向定位,并且还可以在母体的表面黏结一些大分子化合物,如蛋白受体.随着材料科学和药学的发展,磁性纳米粒越来越受到研究人员的重视.文中主要介绍了磁性纳米粒的合成和磁靶向制剂的概念,并探讨磁性纳米粒的新临床应用.
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卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖纳米球在正常大鼠体内的靶向分布研究
目的 观察卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖纳米球(C-Fe@CN-CN)经肝动脉注射结合磁场引导下,在正常大鼠体内的组织分布情况.方法 SD大鼠80只,随机均分为卡铂组(A组)和C-Fe@CN-CN结合磁场组(B组).肝动脉插管后,A组注入卡铂溶液;B组注入C-Fe@CN-CN分散液,以肝左叶为靶区,施加磁场30 min.分别于相应时间点采集标本,测定组织中卡铂浓度,观察C-Fe@CN-CN在各组织沉积情况.另将C-Fe@CN-CN用99Tc标记后,观察体内放射性核素分布情况.结果 B组靶区肝卡铂峰浓度(Cmax)38.47μg·g-1,为非靶区肝(14.79 μg·g-1)的2.6倍,为A组肝(4.98 μg·g-1)的7.7倍.48h时B组靶区肝卡铂浓度3.11 μg·g-1,为非靶区肝(0.35 μg·g-1)的8.9倍,A组肝卡铂浓度已低于检测限.B组肾、脾和肺Cmax分别为29.94,1.54和1.76 μg·g-1,A组分别为37.78,2.14和2.34 μg·g-1,2组差异有显著性.组织切片显示,C-Fe@CN-CN聚集于靶区肝细胞间和肝窦中,非靶区肝内少见C-Fe@CN-CN的聚集,其他脏器内未见聚集的C-Fe@CN-CN.核素扫描显示,放射性核素浓集于靶区肝,其他脏器分布很少.结论 C-Fe@CN-CN在体内具有良好的磁靶向性和缓释性,能选择性聚集于磁靶区的细胞间隙,平稳释放药物,成倍提高靶区药物浓度,延长维持时间,同时显著性降低其他器官的药物浓度.
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卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖纳米球的制备和特征
目的 制备双重物理机制载药的卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖纳米球,优选制备工艺,观测其特征.方法 碳包铁纳米磁粉经稀盐酸处理后制得碳包铁纳米笼.以此纳米笼为磁性内核,壳聚糖为基质,采用反相微乳法制备卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖纳米球.该纳米球通过基质包裹和碳包铁纳米笼吸附双重物理机制载药.利用正交实验设计优选纳米球制备工艺,观测纳米球的形貌、粒径、载药量、磁响应性和体外释药性能.结果 碳包铁纳米笼与其前体相比,比表面积由20.98 m2·g-1增至40.38 m2·g-1,孔容由70 mm3·g-1增至110mm3·g-1,对卡铂的吸附量为9.6%.卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖纳米球球形圆整,磁响应性强,平均粒径(207±21)nm,载药量为(11.40±1.31)%.纳米球的体外释药持续5 d,累计释药量依次为51%,68%,80%,87%,91%.结论 良好的磁性内核和双重物理载药机制的有机结合能够优化纳米球的性能,制备出理想的磁靶向纳米药物载体.
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卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球在肝癌大鼠模型体内的分布和药动学研究
目的 观察卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球(carboplatin-Fe@C-10aded chitosan nanopartieles,C-Fe@C-CN)结合磁场在移植性肝癌大鼠模型体内的靶向分布情况和药动学过程.方法 建立移植性肝癌大鼠模型40只为A组,正中开腹行肝动脉插管,按卡铂5 mg·kg~(-1)体重注入C-Fe@C-CN的生理盐水分散液,以肿瘤组织为靶区施加O.5 T磁场30 min.分别在给药后0.25,0.5,1,3,6,12,24和48 h各时间点,每组取5只大鼠处死,采集血浆、耙区肿瘤、非靶区肝、肾、脾和肺组织标本,石墨炉原子分光光度计测定血浆和组织中卡铂浓度,药物浓度数据用3P87药动学程序分析处理,并组织学观察C-Fo@C-CN的在各脏器分布情况.另40只健康大鼠为B组,以左肝叶为靶区,给予相同的处理作为对照.结果 A组靶区肿瘤组织c_(max)是65.21 μg·g~(-1),为B组靶区肝组织(38.47 μg·g~(-1))的1.7倍.48 h时A组靶区肿瘤组织药物浓度是7.27 μg·g~(-1),为B组靶区肝组织(3.11 μ·g~(-1))的2.3倍.A组靶区肿瘤组织AUC是906 mg·h·L~(-1),为B组靶区肝组织(421.34 mg·h·L~(-1))的2.2倍.2组药动学参数值相近.病理学观察显示,C-Fe@C-CN在磁场作用下聚集于肿瘤细胞间隙中,并可栓塞于部分细小动脉.非靶区肝组织内少见C-Fe@C-CN的聚集和栓塞的血管.结论 C-Fe@C-CN在体内具有长循环和缓释特性,在磁场的引导下对肿瘤组织具有更强的靶向性,成倍提高肿瘤组织中的药物浓度,延长维持时间.
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柠檬酸修饰的超顺磁性氧化铁纳米粒的制备及表征
目的:制备并表征柠檬酸(citric acid,CA)修饰的超顺磁性氧化铁纳米粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles,SPIONs)用于磁靶向、热疗和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI).方法:应用共沉淀法制备柠檬酸修饰的SPIONs(CA-SPIONs),并通过磁铁、透射电子显微镜、激光粒度测定仪、傅里叶转换红外(Fourier transform infrared,FT-IR)光谱仪、热重-差热同步分析仪、振动样品磁强计、X射线衍射仪分别对CA-SPIONs的磁响应性、形态、粒径、红外特征、柠檬酸的质量分数、磁学性质、X射线衍射图谱等进行表征;采用高频感应加热机对CA-SPIONs的发热性能进行考察;通过3.0T的MRI扫描仪对CA-SPIONs的横向弛豫效能(r2)进行评价.结果:制备的CA-SPIONs在水中分散性良好,呈深黑色,具有良好的磁响应性,其形态圆整、大小均一,平均粒径在12 nm左右,水力学平均粒径为(72.35±4.47) nm,多分散系数为0.231±0.029.红外光谱结果证明CA-SPIONs表面成功修饰上了CA,修饰的CA所占的重量百分比为9.0％.CA-SPIONs具有良好的超顺磁性,其饱和磁化强度为63.58 emu/g;CA-SPIONs为反尖晶石型结构,经Debye-Scherrer半宽公式可计算出品粒大小为12.4 nm;在9A和45 ～ 50 kHz的交变电磁场下,CA-SPIONs呈现出良好的发热性能,比吸收率(specific absorption rate,SAR)值为26W/g;在3.0T的MRI扫描仪下,测得CA-SPIONs的r2为338 (mmol/L)-1·s-1,表明CA-SPIONs具有良好的MRI负性对比增强作用.结论:CA-SPIONs有希望用于磁靶向、热疗和MRI诊断.
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内磁场在磁靶向治疗胆道恶性肿瘤中作用的实验研究
目的 评价内磁场在磁靶向治疗胆道恶性肿瘤中的作用.方法 建立异位胆管癌移植瘤裸鼠模型32只,随机分成4组,每组8只.A组(实验组):采用自制的胆道磁性支架丝,在肿瘤内部建立30mT的磁场,尾静脉注射纳米氟尿嘧啶(5-FU)磁小体;B组(空白对照组):肿瘤模型自然生长,无磁场和药物应用;C组(单纯内磁场组):建立与A组一致的肿瘤局部内磁场,无药物治疗;D组(外磁场组):建立500mT的肿瘤局部外磁场,药物干预同A组.在首次治疗当天和治疗后第4、7、11、15、19天,分别测各组肿瘤体积,做重复测量的多因素方差分析.观察期结束后处死裸鼠,观察肿瘤组织病理变化.结果 与空白对照组比较,单纯内磁场组、外磁场组和实验组的肿瘤抑制率依次为18.039%、26.078%、40.12%,实验组肿瘤生长受到明显抑制,与3个对照组的肿瘤体积均有显著性差异,该组肿瘤组织镜下显示大量细胞凋亡,可见大量纳米磁小体颗粒沉积在凋亡的肿瘤细胞内.结论 基于内磁场的磁靶向治疗可抑制肿瘤生长,其效果优于传统的依靠外磁场的靶向治疗方法.
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磁性紫杉醇-四氧化三铁-载药脂质体复合体微粒磁靶向脑内分布的实验研究
目的:探讨磁性紫杉醇-四氧化三铁-载药脂质体复合体微粒在磁场作用下在脑内的定向分布趋向.方法:用壳聚糖、胆固醇、纳米级四氧化三铁、紫杉醇制成载药复合体微粒,通过体外透射电子显微镜和磁力计观察其形态和磁感应性.经尾静脉注人实验大鼠体内,头部一侧外加永磁磁场1h.取大脑皮质,行普鲁士蓝染色,观察铁磁微粒在脑内的分布情况;高效液相色潜分析测定脑组织内紫杉醇含量.结果:磁性紫杉醇-四氧化三铁-载药脂质体复合体微粒系统粒径15nm左右,在外加磁场作用下可以定向积聚于靶区.普鲁士蓝染色显示实验组动物脑毛细血管外周和脑组织细胞内有铁微粒进入;高效液相色谱分析显示磁场靶区脑组织内紫杉醇浓度是对照组的5倍以上.结论磁性紫杉醇-四氧化三铁-载药脂质体复合体微粒是一种较理想的药物载体,具有良好的超顺磁响应性,在外加磁场驱动下可通过血-脑屏障定向分布于脑组织细胞间质并进入细胞内,显著提高靶区化学治疗药物浓度,提高抗肿瘤效应.
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阿霉素白蛋白磁性纳米颗粒栓塞治疗大鼠原发性肝癌的实验研究
目的:制备阿霉素白蛋白磁性纳米颗粒(MAG-ADM-NP),探讨其局部治疗肝癌的疗效、毒性,以及相对游离药物的优势与机制,为临床应用提供实验依据.方法:制备MAG-ADM-NP并建立大鼠原发性肝癌模型.全部大鼠随机分为5组.大鼠正中开腹,胃十二指肠动脉插管固定.肝肿瘤区外加磁场,磁场应用30min.按分组分别注射:MAG-ADM-NP、纳米磁流体、阿霉素、碘化油,阿霉素剂量为5mg/kg体重.14天后处死大鼠,取肝肿瘤组织,计算抑瘤率.对肝肿瘤、心脏行病理检查,并对肝肿瘤行电镜检查.结果:制得MAG-ADM-NP,形态圆滑,粒径约70nm,载药率5.29%、包封率90.40%.各组给药后,MAG-ADM-NP组、纳米磁流体组、阿霉素组、碘化油组抑瘤率与对照组相比分别为76.60%、60.80%、30.40%、25.90%;病理检查发现MAG-ADM-NP组较其他组,瘤灶内坏死范围明显增多,且对心肌的损伤明显减少.电镜检查示MAG-ADM-NP可以导致肿瘤细胞坏死及凋亡.结论:成功制备了缓释性的MAG-ADM-NP.MAG-ADM-NP能通过肝动脉注射途径给药,治疗原发性肝癌模型,并产生显著的抑瘤效果,病理显示MAG-ADM-NP通过对肝癌细胞的杀伤作用发挥有效的抑瘤作用.MAG-ADM-NP具有确切的疗效且毒性下降.
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携带磁性纳米颗粒载药微囊的制备及肿瘤治疗的应用研究进展
通过磁场操控使携带磁性纳米颗粒的微囊富集在生物体特定部位，可实现微囊对特定组织或器官的靶向输送。负载抗肿瘤药物的磁性微囊既可以磁靶向到肿瘤组织，又有缓释、控释药物的优点，已成为实现肿瘤靶向治疗的新型药物载体。本文综述了脂质体、聚合物电解质微囊、聚合物微球等药物载体携带磁性纳米颗粒的制备方法，及其用于抗肿瘤药物载体的基础研究进展。
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多西他赛磁微球的制备
目的制备抗肿瘤载体药物多西他赛磁微球,为进一步动物实验和临床应用奠定基础.方法采用自制纳米四氧化三铁颗粒7mg,多西他赛5mg,人体血清α1-酸性糖蛋白15mg经油酸乳化交联混合而成.结果制备的多西他赛磁微球形态理想,粒径微小,直径约20～30nm,其磁响应性良好,符合静脉输注靶向给药的要求.结论该方法制备多西他赛磁微球简便易行,方法可靠,是磁靶向治疗实体肿瘤进一步研究的新希望.
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超顺磁性氧化铁纳米颗粒应用于干细胞定向归巢中的研究进展
干细胞在组织器官的自我更新和修复过程中起重要作用.在外加磁场的作用下,用纳米磁铁颗粒标记干细胞,可增加干细胞的定向归巢和存留,从而放大干细胞的修复效应.本文就纳米磁铁颗粒靶向干细胞的原理,以及其在各种病理模型应用的研究进展作一综述.
关键词： 超顺磁性氧化铁纳米颗粒 磁靶向 干细胞 移植 磁性纳米离子 -
磁靶向温度敏感阿霉素纳米微球对裸鼠移植性人胃癌的体内研究
磁性靶向制剂是第4代靶向抗肿瘤制剂,在外界磁场引导下能定位于局部肿瘤组织,提高局部药物浓度,从而发挥较高的抗肿瘤效果.温度敏感的聚合物微球在生物医药领域的应用是当今国际开展的一大热点研究.本研究以阿霉素(doxorubicin,DOX)为靶向药物,N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为载体,制备DOX磁性纳米微球,探讨在磁场影响下静脉注射该制剂对裸鼠人胃癌移植肿瘤模型的治疗效果和相关不良反应.
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碘化油紫杉醇白蛋白磁性纳米颗粒治疗大鼠肝癌的疗效
目的:制备抗肿瘤靶向药物紫杉醇白蛋白磁性纳米颗粒(magnetic paclitaxel albumin nanoparticle,MAG-TAX-NP)和碘化油MAG-TAX-NP,观察碘化油MAG-TAX-NP治疗大鼠肝癌的效果.方法:以白蛋白、纳米Fe3O4颗粒为载体,用乳化-超声-加热固化法制备MAG-TAX-NP和碘化油MAG-TAX-NP,紫外分光光度法检测其紫杉醇的含量并计算MAG-TAX-NP的载药率及包封率,电镜下观察MAG-TAX-NP的形态.建立大鼠肝癌模型,除空白对照组外,分别将碘化油、碘化油紫杉醇、碘化油磁性纳米颗粒、碘化油MAG-TAX-NP各0.2 ml注入各组荷瘤大鼠肝固有动脉内进行治疗,14 d后处死大鼠,取肝肿瘤组织称重,计算各组抑瘤率；电镜观察碘化油MAG-TAX-NP对肝肿瘤的抑制作用.结果:制备的MAG-TAX-NP形态圆滑,粒径约70 nm,平均载药率为(5.62±0.08)％,平均包封率为(80.72±0.96)％.碘化油、碘化油紫杉醇、碘化油磁性纳米颗粒、碘化油MAG-TAX-NP各组的抑瘤率分别为(43.2±2.24)％、(51±3.33)％、(57.4±3.66)％和(87.4±4.11)％,碘化油MAG-TAX-NP组的抑瘤率明显提高(P＜0.01)；此外,碘化油MAG-TAX-NP作用于肝肿瘤后,肝癌细胞出现大量凋亡与坏死.结论:碘化油MAG-TAX-NP可抑制大鼠肝癌的生长,有望成为紫杉醇治疗肝癌的新剂型.
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血栓靶向递药系统研究进展
血栓栓塞性疾病已经成为继肿瘤之后又一个严重威胁人类健康的杀手.临床溶栓药物经过几十年的发展依然不能避免出血等不良反应的发生.针对这一难题,近年来研究者开展了血栓的靶向递药研究,并取得了颇多成果.多项研究表明,血栓靶向递药可使药物富集在血栓部位,并能有效降低出血等不良反应.本文就血栓靶向递药策略中的磁靶向、主动靶向、仿生靶向等三个方面,简要综述其研究进展及靶向性能评价方法.
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pH响应性磁靶向纳米复合粒Fe3O4@SiO2@PEG-b-PAsp@DOX的构建及体外评价
目的 制备pH响应性的磁性纳米复合粒多柔比星(doxorubicin,DOX)载体Fe3O4@SiO2@PEG-b-PAsp@IDOX并对其理化性质进行表征,考察药物的pH响应性释放、在磁场作用下的靶向性及其对人肺癌A549细胞的杀伤作用.方法 利用水热法、St(o)ber方法、溶胶凝胶法、交联法等构建pH响应性载药磁性纳米复合粒Fe3O4@SiO2@PEG-b-PAsp@IDOX;利用透射电镜观察其形貌,激光粒度-zeta电位测定仪测定其粒径和zeta电位,磁滞回线测试仪测定其磁性;紫外分光光度法测定载药磁性纳米复合粒的载药量与包封率,透析法测定其pH响应性释药,CCK-8法和Annexin Ⅴ-FITC/PI双染法考察其体外对人肺癌A549细胞的杀伤作用.结果 Fe3O4@SiO2@PEG-b-PAsp@DOX载药体系的平均粒径为(197.7±1.5)nrn,zeta电位为(-35.9±0.6)mY,载药量(20.36±0.67)％,包封率(83.71±0.53)％.在较低的pH(5.5)下DOX的累积释放量得到提高(P＜0.05),在外磁场作用下表现出良好的磁响应性和细胞靶向性,且对人肺癌A549细胞具有显著的杀伤作用.结论 Fe3O4@SiO2@PEG-b-PAsp@DOX具有良好的pH响应性和磁靶向特性,可使药物靶向到达肿瘤部位并控制释放,有效杀伤人肺癌A549细胞.
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卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球在大鼠体内的分布和药代动力学研究
目的 观察卡铂碳包铁纳米笼壳聚糖微球(carboplatin-Fe@C-loaded chitosan nanoparticles,C-Fe@C-CN)经肝动脉注射后结合磁场在正常大鼠体内靶向分布和药动学参数.方法 将C-Fe@C-CN用99Tc标记后,观察大鼠体内放射性核素分布情况.建立生物样品中卡铂的石墨炉原子分光光度计测定法,并测定大鼠给药后的血浆及组织中药物浓度.结果核素照片显示99Tc标记的C-Fe@C-CN浓集于靶区肝,其它脏器分布很少.经肝动脉注射C-Fe@C-CN在施加磁场的左肝叶各时间段组织中卡铂浓度较卡铂针剂明显增加(P<0.01),非靶向区组织中药物浓度则明显降低(P<0.01).C-Fe@C-CN的血浆药-时曲线下面积和平均驻留时间分别是卡铂针剂的3和2.6倍,说明C-Fe@C-CN延长了卡铂在血中的存留时间,增大了血药浓度-时间曲线下面积.结论 C-Fe@C-CN在外加磁场的作用下具有很好的肝靶向性及一定的缓释和减毒效果.
