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铁死亡通路与中药干预机制研究进展
铁死亡是一种新的细胞调节性死亡方式,与凋亡、坏死、自噬的死亡不同,表现为铁离子依赖的脂质过氧化物超限蓄积.目前发现,铁死亡与肿瘤增殖、动脉硬化、神经元性退化、糖尿病、抗病毒免疫反应、急性肾损伤和肝及心脏的缺血-再灌注损伤等多种生理和病理过程有关,已经引起越来越多的学者关注.一方面,可寻找相应药物促进铁死亡,来清除癌细胞、病毒感染的细胞等;另一方面,可抑制铁死亡,来保护健康细胞.我国具有丰富的中药资源,其中含有多种活性成分对铁死亡具有调节作用.现就铁死亡通路进行整理,对已发现的铁死亡诱导剂和抑制剂靶点进行归纳,并以已发现的中药及其活性成分对铁死亡的调节作用做一简述,以期为铁死亡相关的中药研发提供参考.
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多巴胺抑制Erastin诱导PC12细胞系铁死亡
目的 探讨多巴胺在不同诱导剂导致的嗜铬细胞瘤PC12细胞死亡中的作用.方法 应用RT-qPCR鉴定PC12的肿瘤特异性基因和神经相关基因的mRNA表达;通过细胞存活率评价生理浓度范围内(0～100μmol/L)不同浓度(0、6.25、12.5、25、50和100μmol/L)的多巴胺对PC12存活的影响,以及对药物诱导的铁死亡、凋亡和坏死的影响;流式细胞仪检测并分析PC12细胞铁死亡的发生和多巴胺保护PC12过程中PI、Annexin V和细胞周期的情况.结果 PC12表达肿瘤特异性基因和部分神经类基因.多巴胺在浓度25、50和100μmol/L时对PC12细胞有杀伤效果.生理浓度多巴胺特异性保护Erastin诱导的PC12细胞铁死亡.多巴胺能有效的降低Erastin造成的PI、Annexin V双阳性细胞上升和S期到G2/M期阻滞.结论 生理浓度多巴胺对PC12有细胞毒性,并可以保护PC12抑制Erastin诱导的铁死亡.
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铁死亡的机制及其在相关疾病中的意义
铁死亡是近年发现的一种铁依赖性脂质过氧化和活性氧(ROS)诱导的调节性细胞死亡,在细胞形态特征和生化指标等方面与细胞凋亡、自噬和程序性坏死等死亡方式存在较大差别,并显著涉及肿瘤、神经系统和缺血再灌注损伤等多种临床疾病.深入认识铁死亡可为相关疾病的防治提供新的思路.
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铁死亡是一种新的调节性细胞死亡形式
铁死亡是调节性细胞死亡的一种形式,其特征在于铁依赖性脂质过氧化氢在细胞内积聚过多.铁死亡与哺乳动物多种疾病的发生发展都有关系.突出铁死亡与哺乳动物疾病的联系,可以为临床疾病的诊治提供一个新的方向.
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铁死亡相关机制、调控手段及相关疾病研究进展
铁死亡(ferroptosis)是近年新发现的一种细胞死亡方式,其特征为细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子累积和脂质过氧化.大量研究表明,该死亡方式与神经系统疾病、肿瘤、缺血再灌注损伤性疾病、肾损伤及铁代谢疾病等疾病密切相关,因此进行铁死亡的机制及其调控药物研究也显得尤为重要.笔者对铁死亡的相关机制、诱导剂和抑制剂以及其相关疾病进行总结分析,以期为研究铁死亡更深入机制以及从该机制出发研制有效的治疗药物提供参考.
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程序性细胞死亡形式研究进展
细胞死亡是机体发生发展中极为重要的一个过程,活细胞和死亡细胞之间的平衡关系是维持机体稳态的一个重要因素.近些年,细胞死亡的发生机制已成为生命科学研究领域的热点和中心,同时也是医学领域的研究焦点.程序性细胞死亡是细胞死亡中重要的一种形式,多受基因或信号转导通路的调控,随着科学技术的进一步开发,人们对程序性细胞的死亡形式又有了新的研究进展.该文结合国内外研究对凋亡、自噬、程序性坏死、焦亡和铁死亡5种比较重要的程序性细胞死亡形式,关于它们的来源、概念、形态学特征、死亡机制及近期的研究进展,作一综述.阐述程序性细胞死亡是人类生命活动的重要组成部分,为以后更好的研究人类生命篇章打下坚实的基础.
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SAS诱导氧化应激时人卵巢癌顺铂敏感细胞与耐药细胞死亡方式的差异
目的 利用柳氮磺吡啶(Sulfalsalazine,SAS)诱导氧化应激,探讨卵巢癌非耐药细胞与耐药细胞死亡方式的差异.方法 选用人卵巢癌顺铂敏感细胞SKOV3和顺铂耐药细胞SKOV3/DDP,实验分组为对照组(Con),SAS各剂量组.应用铁死亡抑制剂Fer-1,实验分组为对照组,SAS组,Fer-1组,Fer-1与SAS联合作用组.应用程序性坏死抑制剂Nec-1,实验分组为对照组,SAS组,Nec 1组,Nec-1与SAS联合作用组.MTT法检测细胞生存率,实时无标记细胞功能分析法(Real time cell analysis,RTCA)实时连续分析细胞生存率.结果 在SAS诱导卵巢癌细胞死亡过程中,耐药与非耐药卵巢癌细胞对SAS的敏感性不同,与非耐药细胞比较,耐药细胞对SAS更耐受.应用铁死亡抑制剂Fer-1,MTT、RTCA法结果显示,与SAS组比较,SAS与Fer-1联合作用组,SKOV3细胞生存率没有变化(P＞0.05);Fer-1与SAS联合作用仅在24 h前,SKOV3/DDP细胞生存率增加(P＜0.05),其生存率曲线高于SAS组.应用程序性坏死(necroplosis)抑制剂Nec-1,RTCA结果显示,Nec-1与SAS联合作用持续至36 h SKOV3细胞生存率曲线低于SAS作用组的生存率曲线(P＞0.05);而Nec-1与SAS联合作用SKOV3/DDP细胞生存率曲线高于SAS作用组的生存率曲线(P＜0.05).Western blotting结果显示与SAS作用0h比较,SAS作用不同时间点,SKOV3细胞磷酸化MLKL蛋白表达没有变化(P＞0.05),而SKOV3/DDP细胞中SAS作用12 h、24 h时磷酸化MLKL蛋白表达增强(P＜0.05).结论 两种细胞对SAS的敏感性不同,可能与敏感细胞和耐药细胞在SAS作用时发生的细胞死亡途径差异有关.耐药细胞在氧化应激持续不同时间时发生程序性坏死和铁死亡途径.
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柳氮磺吡啶诱导乳腺癌ZR-75-1细胞发生铁死亡及其机制研究
目的:观察柳氮磺吡啶(sulfasalazine)对乳腺癌ZR-75-1细胞铁死亡(ferroptosis)的激活,并探讨其可能的机制.方法:采用不同浓度的柳氮磺吡啶(0、0.5、1.0和2.0 mmo1/L)处理乳腺癌ZR-75-1细胞.随后,在光学显微镜下观察细胞形态的变化;CCK-8法检测细胞的增殖抑制率;蛋白质印迹法检测谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase 4,GPX4)及胱氨酸-谷氨酸反向转运体亚基xCT蛋白的表达水平;采用荧光探针标记不同浓度柳氮磺吡啶处理后的ZR-75-1细胞,通过流式细胞仪检测细胞内的荧光强度以监测活性氧(reactive oxygen specie,ROS)含量的变化;实时荧光定量PCR法检测二价金属离子转运体1 (divalent metal transporter 1,DMT1) mRNA的表达水平.结果:柳氮磺吡啶可引起ZR-75-1细胞形态学变化和死亡.低浓度柳氮磺吡啶对ZR-75-1细胞增殖的影响不大(P＞0.05),中浓度和高浓度组的柳氮磺吡啶对细胞增殖有明显的抑制作用(P值均＜ 0.05).较高浓度的柳氮磺吡啶可以抑制细胞内GPX4和xCT蛋白的表达水平(P值均＜0.05),也可以促进ZR-75-1细胞内ROS的累积(P值均＜0.05).柳氮磺吡啶能提高ZR-75-1细胞内DMT1 mRNA的表达水平(P＜0.05).结论:柳氮磺吡啶通过抑制xCT和GPX4蛋白表达使ZR-75-1细胞中ROS大量累积,细胞发生铁死亡,DMT1的激活可能是其机制之一.
关键词： 乳腺肿瘤 柳氮磺吡啶 铁死亡 二价金属离子转运体1 -
肝细胞癌(HCC)对索拉非尼耐药相关机制的研究进展
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤之一.分子靶向药物索拉非尼是不能手术切除的进展期HCC的一线疗法.但部分HCC对其耐药性的出现影响了总体疗效,耐药可分为原发性(HCC原本就对索拉非尼缺乏敏感性)和获得性(开始敏感,治疗过程中出现耐药)两类,其机制尚不清楚.HCC对索拉菲尼的耐药机制主要表现在肝癌细胞自身和肿瘤微环境两个方面:前者包括细胞自噬、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、铁死亡(ferroptosis)受抑制和肿瘤起始细胞(tumor-initiating cell,T-IC)等;后者包括外泌体(exosome)和血管选定等.本文对其相关研究进展进行总结.
关键词： 细胞表型 自噬 上皮-间质转化(EMT) 铁死亡 肿瘤起始细胞(T-IC) 外泌体 血管选定 索拉非尼 -
铁死亡与肿瘤的研究进展
肿瘤发展至中晚期,预后较差,常采用以手术切除为主,术后辅以放、化疗的综合治疗.化疗药物抑癌机制主要是干预癌细胞的生长,诱导癌细胞的死亡,目前研究发现部分患者对针对细胞凋亡所研制的抗肿瘤药物出现凋亡逃逸及化疗耐受,于是设想,是否存在其它形式的细胞死亡,来克服肿瘤细胞耐药?2012年在研究erastin杀死RAS突变的肿瘤细胞作用机制时发现一种铁依赖性的细胞死亡形式——铁死亡,其主要是细胞内"铁"依赖脂质氧自由基异常增高、氧化还原稳态失衡而致.该文就细胞铁死亡的定义和特点,所参与的通路及铁死亡在肿瘤演变中发挥的作用进行综述.
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铁死亡在肝细胞癌中的作用以及研究进展
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常见的一种原发性肝癌,可由多种病因引起,当前在我国乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是重要的原因.HCC的发生、发展过程受到多种细胞因子以及细胞内多种信号通路网络的调控.近年来,临床与基础研究均表明铁死亡(fer-roptosis)在HCC的发生、发展中扮演着重要的角色.铁死亡可以通过调节细胞内铁离子水平以及脂质过氧化程度等,影响肝脏疾病的发展进程.许多学者认为,铁死亡可以作为HCC疾病诊断、预防和治疗靶标.该文综述了铁死亡在防治HCC中的作用以及相关研究进展.
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铁死亡的机制及其在神经疾病中的作用
铁死亡是一种新型的细胞死亡方式,它在形态、生物化学和基因水平上,均不同于目前已知的细胞凋亡、自噬、坏死、角化和其他形式的细胞死亡.研究发现,铁死亡在神经、肿瘤等疾病中参与疾病的发生发展,并起到重要作用.阿尔茨海默病、帕金森综合征、亨廷顿舞蹈病、中风及脑室周围白质软化症等神经疾病,发病原因复杂,作用机制仍不明确.机制研究发现,铁死亡与神经疾病之间有着紧密联系,该文就铁死亡的机制及其在神经疾病发生发展过程中的作用进行综述.
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1-甲基-4-苯基吡啶离子诱导大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞发生铁死亡的实验观察
目的 进行1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenyl pyridine,MPP+)诱导大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞铁死亡(Ferroptosis)的研究.方法 采用噻唑蓝法(MTT)检测细胞存活率和筛选铁死亡抑制剂(Ferrostatin-1)的佳作用浓度;倒置显微镜观察Ferrostatin-1对PC12细胞的保护作用;MDC染色检测细胞自噬;ELISA法检测caspase-3的酶活性;流式细胞术检测活性氧ROS.结果 1 mmol·L-1 MPP+对PC12细胞有明显抑制作用;5 μmol·L-1 Ferrostatin-1能够明显提高PC12细胞的存活率;倒置显微镜观察结果表明Ferrostatin-1预保护后,PC12细胞损伤明显减少;MDC染色检测细胞自噬和ELISA法检测caspase-3的酶活性结果显示Ferrostatin-1对MPP+诱导的PC12细胞自噬和凋亡的保护作用不明显;ROS活性氧检测结果显示ROS在胞内增加,可能发生氧化应激,加Ferrostatin-1后ROS荧光强度减弱.结论 Ferroptosis能够显著抑制MPP+诱导的PC12细胞损伤,且Ferrostatin-1对细胞的自噬和凋亡作用不明显,推测出MPP+诱导PC12细胞的损伤可能有Ferroptosis的存在.
关键词： 帕金森病 铁死亡 1-甲基-4-苯基吡啶离子 铁死亡抑制剂 PC12细胞 -
铁死亡作用机制及其与肿瘤的关系
铁死亡是近年来发现的一种新型细胞死亡方式,是铁依赖的脂质过氧化积累介导的细胞死亡,其在形态及生物化学上不同于凋亡、坏死等细胞死亡方式.铁死亡发生过程中伴随着谷胱甘肽的耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶活性的下降以及大量脂质过氧化物的产生.研究发现,铁死亡可参与肿瘤的发生、进展,激活铁死亡通路中不同的调节位点可促进肿瘤细胞的死亡.因此,明确铁死亡通路及其调节肿瘤发展的相关机制可能为临床治疗肿瘤提供新的思路.
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铁死亡与神经变性疾病的研究进展
铁是人体必需的一种金属微量元素 ,在体内参与DNA、RNA 和蛋白质的生物合成 ,并作为多种关键酶或辅酶的重要因子 ,参与亚铁血红素和神经鞘磷脂的合成 ,对维持神经系统的正常结构和功能起重要作用.由于金属铁离子具有较强的氧化作用 ,各种原因所致的脑内铁的蓄积可产生过量的过氧化物和氧自由基 ,引起脂质过氧化反应、DN A链断裂以及蛋白质功能紊乱 ,并终导致神经元变性、死亡.研究资料发现 ,铁代谢的异常与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease ,AD)和帕金森病(Parkinson's disease ,PD)等多种神经变性疾病的发病密切相关 ,研究与之相关的病因病机对神经变性疾病的诊疗具有重要价值[1 ] .近年来 ,Dixon等[2]发现了一种与铁代谢紊乱相关的非程序性细胞死亡 ,且这种细胞死亡的形式与AD、PD等神经变性疾病的发病密切相关 ,有望成为这一大类难治性中枢神经系统疾病新的治疗靶点.本文就相关的研究进展综述如下.
关键词： 铁死亡 阿尔茨海默病 帕金森病 亨廷顿病 Friedreich共济失调 -
抗霉素诱导肾小管上皮细胞铁死亡的实验研究
目的:观察抗霉素诱导肾小管上皮细胞发生铁死亡(ferroptosis)的现象,初步探讨铁死亡参与急性肾损伤的病理生理机制.方法:以1、2.5、5、10 μmol/L抗霉素A(antimycin A)干预人近曲小管上皮细胞(HK-2)2、4、8、16、24h.MTT法检测细胞存活率,乳酸脱氢酶检测细胞活性,透射电镜检测细胞线粒体形态,Western blot检测凋亡关键蛋白(caspase3)活化,流式细胞术检测细胞内活性氧(ROS).结果:HK-2细胞存活率随着抗霉素作用剂量和时间的增加而下降(P＜0.01).2.5 μmol/L抗霉素A干预HK-2细胞2h后,细胞上清液乳酸脱氢酶(LDH)释放明显增加(P＜0.01),电镜观察发现铁死亡特征性改变,细胞线粒体膜密度增加,线粒体嵴减少,细胞内ROS含量明显增加(P＜0.05).与抗霉素模型组相比,铁螯合剂去铁胺(deferoxamine)、铁死亡特异性拮抗剂Ferrostatin-1预处理HK-2细胞能明显减少抗霉素A损伤后LDH的释放、线粒体损伤及ROS的产生(P＜0.05),且该过程不伴有caspase3活化.结论:在缺氧诱导肾小管上皮细胞损伤过程中,铁死亡可能是肾小管上皮细胞较早出现的损伤方式;抑制细胞铁死亡的发生可以减轻缺氧对肾小管上皮细胞的损害.
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细胞铁死亡发生与调控机制的研究进展
细胞死亡无论在生理还是在病理条件下都是无法避免的重要环节.传统意义上细胞死亡主要分为凋亡(apoptosis)和坏死(necrosis)两大主要类型,但近年来却发现在诸多病理生理情况下亦有自噬(au-tophagy)、胀亡(oncosis)、副凋亡(paraptosis)、焦亡(pyroptosis)等多种方式参与其中.越来越多细胞死亡方式的发现为进一步明确疾病的发生机制以及为研究人员寻找新的疾病治疗方法提供科学的理论依据.2012年Dixon等[1]首次发现并报道了这一新型细胞死亡方式——铁死亡(ferroptosis),其确切机制尚有待深入研究.
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铁死亡与神经系统疾病
铁死亡是于2012年新提出的一种程序性的细胞死亡通路,该发现发表在当年的Cell杂志上.此后铁死亡的机制及作用被越来越多的研究所阐述,对于铁死亡的抑制则在众多研究中表现出明显组织保护的功效.在众多研究中,铁死亡表现出了与神经系统疾病之间密不可分的关系.本文围绕铁死亡的机制及其在神经系统中的各类效应等相关问题进行综述.
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铁死亡与阿尔茨海默病及治疗策略
铁是机体必须元素 ,参与氧的运输、电子传递和DNA合成 ,在维持生理功能起重要作用.然而 ,当机体铁平衡被打乱 ,过多的游离铁会与脂质过氧化物反应 ,脂质活性氧的异常增加可导致机体内细胞死亡 ,该死亡方式被称为铁死亡.在患有神经退行性疾病患者大脑中常检测到铁的积累 ,而过量的游离铁会引起氧化应激 ,特别是在大脑中 ,由于脑的抗氧化防御能力相对较低 ,其在特定区域的积累与多种神经退行性疾病的发病机制密切相关[1] .阿尔茨海默病 (alzheimer disease ,AD )是一种神经退行性疾病 ,在AD患者的海马、皮层等脑区检测到铁的异常聚集 ,脑铁调控异常是导致神经元死亡的诱因 ,提示铁死亡与 AD发生、发展密切相关.本文简要论述了铁死亡是如何参与AD的发生发展 ,总结了当前以调控铁死亡为靶点治疗AD的研究进程.
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依布硒林减轻DMT1诱导的铁死亡在实验性大鼠蛛网膜下腔出血中的研究
目的 观察大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后二价金属离子转运体(divalent metal transportor 1,DMT1)的表达变化及铁死亡情况,探讨依布硒林可能通过抑制DMT1的表达减轻铁死亡,从而对SAH后早期脑损伤起保护作用.方法 血管内穿刺法构建SD大鼠SAH模型,免疫荧光检测脑皮质中DMT1、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)表达定位,Western blot检测脑皮质中SAH后72 h内各时间点及侧脑室注射依布硒林后DMT1、GPX4的表达变化,检测细胞内铁沉积情况、铁含量、脂质过氧化物产物丙二醛(malonaldehyde,MDA)等铁死亡指标,以及大鼠脑水肿和神经功能学评分变化.结果 免疫荧光检测结果显示DMT1、GPX4表达于大鼠脑皮质神经元胞质内.Western blot检测结果显示,与假手术组相比,DMT1表达先升高,24 h降低后再次升高,48、72 h仍增高(P＜0.01);而SAH后GPX4的表达降低,24 h显著降低(P＜0.01),随后48、72 h继续降低(P＜0.01).与SAH组、溶剂组相比,依布硒林2 mg/kg组中DMT1降低(P＜0.01);依布硒林4 mg/kg干预后DMT1表达降低显著(P＜0.01),GPX4表达增高显著(P＜0.01).与SAH组、溶剂组相比,依布硒林4 mg/kg组中细胞内铁沉积减少,铁含量、MDA减少(P＜0.01);GSH含量、GPX4活性增加(P＜0.01).神经功能学评分、脑水肿得到改善(P＜0.01).结论 依布硒林可能通过抑制DMT1的表达减少铁向胞内转运继而减轻铁死亡,从而对SAH后早期脑损伤起保护作用.
