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水飞蓟素纳米结晶微丸的表征及稳定性考察
目的:制备水飞蓟素纳米结晶微丸并表征其性质、考察其稳定性.方法:采用流化床喷雾干燥技术制备水飞蓟素纳米结晶微丸,通过激光粒度法,紫外光谱法(UV),差示扫描量热法(DSC),红外光谱法(FT-IR)及X-射线衍射法(XRD)对其进行表征,并考察水飞蓟素纳米结晶微丸的初步稳定性(高温、高湿、光照试验).结果:水飞蓟素纳米结晶微丸再分散后平均粒径(251.6±3.8) nm,多分散指数0.184 ±0.015.通过UV和FT-IR分析显示药物的化学结构未发生改变,DSC和XRD分析显示药物以无定型或分子状态分散于载体中;分别在60℃,相对湿度75％和照度(4500±500) Lux的条件下,水飞蓟素纳米结晶微丸外观性状、再分散性能、水飞蓟素含量及溶出度均未发生明显变化.结论:水飞蓟素纳米结晶微丸释药快速、稳定性良好,有望进一步制成口服固体制剂,为水飞蓟素的应用与推广提供参考.
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甘草总黄酮纳米混悬剂冻干粉的表征及稳定性考察
目的:制备甘草总黄酮纳米混悬剂冻干粉并对其进行表征及稳定性考察.方法:采用冷冻干燥法制备甘草总黄酮纳米混悬剂冻干粉,测定其粉体学性质(休止角、堆密度),采用紫外分光光度法(UV),傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)和X射线衍射法(XRD)等对其进行理化性质表征,考察甘草总黄酮纳米混悬剂冻干粉的初步稳定性.结果:甘草总黄酮纳米混悬剂冻干粉再分散后的平均粒径(239.7±2.1) nm,多分散指数0.193 ±0.032;休止角41.45度,堆密度0.267 g·cm-3,UV和FT-IR分析显示甘草总黄酮的化学结构未发生改变,XRD分析显示药物始终是以无定型状态存在,且制备剂冻干过程中未发生晶型的转变;稳定性试验显示在高温60℃,相对湿度75％,光照强度(4 500±500) Lx条件下对甘草总黄酮纳米混悬剂冻干粉的外观性状、再分散性、休止角、堆密度、甘草总黄酮含量及1h溶出度均无显著影响.结论:甘草总黄酮制成纳米混悬剂冻干粉可显著提高药物的溶出度,且药物的理化性质均未发生改变,冻干粉稳定性良好,可进一步制备甘草总黄酮固体制剂,为扩大该有效部位的应用范围提供参考.
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姜黄素纳米混悬剂在大鼠体内药代动力学考察
目的:探讨姜黄素纳米混悬剂在大鼠体内的药代动力学过程.方法:将同等剂量的姜黄素原料药与姜黄素纳米混悬剂分别灌胃给2组大鼠,于灌胃后20,40 min和1,2,4,6,8,12,24 h眼底静脉丛取血,采用HPLC测定血浆姜黄素含量,Xterra C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),C18预柱(4.0 mm ×2.0 mm),柱温35℃,流动相甲醇-1％乙酸水溶液(78∶22),流速1.0 mL· min-1,进样量20μL,计算姜黄素低定量限,同时测定血浆中姜黄素原料药与姜黄素纳米混悬剂的药代动力学参数.结果:血浆中姜黄素的定量限15μg·L-1 (S/N ＞10),低、中、高质量浓度的提取回收率((x)±s,n=5)分别为(91.3±5.7)％,(93.0±4.1)％,(93.3±5.2)％.姜黄素纳米混悬剂的Cmax和AUC均显著高于姜黄素原料,Cmax分别为(863.1±390.4),(91.8 ±22.9) μg·L-1；原料药和混悬剂的Tmax分别为(4.4±2.2),(4.8±4.4)h,t1/2分别为(4.6±3.2),(5.4±3.7)h,均无显著性变化.结论:建立的HPLC分析条件稳定可靠,纳米混悬剂能明显促进姜黄素的吸收,提高其生物利用度,但吸收和代谢速度无明显差异.
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水飞蓟素纳米混悬剂冻干粉的制备及表征
目的:制备水飞蓟素纳米混悬剂以及冻干粉并进行相关的理化表征.方法:采用沉淀法,分别将聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80),十二烷基硫酸钠(SDS),泊洛沙姆(Poloxamer 188),3种表面活性剂作为稳定剂制备水飞蓟素纳米混悬剂,同时为保持制剂稳定性,以5%甘露醇作为冻干载体制备混悬剂冻干粉;采用激光散射粒径仪测定混悬剂的粒径、多分散指数、Zeta电位;采用透射电镜观察其形态,采用X光衍射及差示扫描量热法考察其物相变化.结果:成功制备了水飞蓟素纳米混悬剂及冻干粉,电镜观察形态圆整,大小均一,粒径为100～300 nm,X光射线衍射显示水飞蓟素纳米混悬剂有其专属特征.结论:将水难溶性的有效部位制备成纳米混悬剂可行,同时为中药新剂型开发提供实验依据.
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难溶性中药纳米混悬剂的体内外行为研究进展
纳米混悬剂(也可称为纳米晶体混悬剂或纳米晶)可通过减小粒径,增加比表面积,显著增加难溶性药物的饱和溶解度和溶出,改善其生物利用度,解决难溶性中药有效成分和有效部位的递送难题.该文在简要概括纳米混悬剂的制备方法的基础上,主要对难溶性中药纳米混悬剂的体内外行为研究进行综述,并对研究中存在的问题进行分析探讨,以期为难溶性中药纳米混悬给药系统的进一步研究提供借鉴和思考,促进纳米混悬技术在中药制剂中的发展和完善.
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微型化介质研磨法制备槲皮素纳米混悬剂
采用Box-Behnken设计-效应面法优化一种微型化介质研磨法制备槲皮素纳米混悬剂(QT-NS)的工艺参数并评价所制得的QT-NS的体外累积释放度.结果显示,以优工艺参数:氧化锆珠子4.5 mL、研磨速度690 r·min-1、研磨时间1.5 h,制得的QT-NS的粒径为(169±5) nm,多分散度指数为0.204±0.006,稳定系数为0.827±0.014,且理论预测值与实测值偏差较小,模型具有良好的预测性;在120 min体外累积释放度实验中,QT-NS明显高于原料药和物理混合物.使用该种微型化介质研磨法能成功制备QT-NS,且该方法中原料药消耗少,工艺简单、操作方便,可为纳米制剂的制备提供新的参考.
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P-gp抑制的羟基喜树碱纳米混悬剂口服给药后在大鼠体内药动学的研究
目的:研究羟基喜树碱( HCPT)纳米混悬剂口服给药后在大鼠体内的药代动力学.方法:采用高效液相色谱,荧光检测法( HPLC-FD)测定HCPT的血药浓度,Diamonmsil-C18色谱柱(4.6 mm×200 mm,5 pun),流动相甲醇-0.3 qo冰醋酸(用三乙胺调pH 5.0)(57:43),流速1.O mL.min“；FP-920型JASCO荧光检测器,激发波长363 nm；发射波长550 nm;柱温35℃；进样量20 pL.用DAS 2.O药动学程序处理HCPT的血药浓度一时间数据.结果:本测定方法HCPT在l~50 Vg- L-I线性关系良好,低定量限l懈.L“；日内、日间精密度均小于4.3%；高、中、低3个血药浓度的提取回收率分别为98.94%,95.88010.102.7%,符合体内药物分析的要求.HCPT在大鼠体内的药代动力学符合二室开放模型,Cm为13.10峭-L-l,Zr呲为0.75 h,Il/2a为8.242 h,tl佯为136.122 h,AUCo.,为116.77懈.h.L-1,AUCo..为161.93 Vg.h.L-1.结论:本研究中的HPLC-FD专属性强,重复性好,操怍简便,适合于研究HCPT在大鼠体内的药动学和药物浓度检测.本实验中的纳米混悬剂能加快HCPT口服吸收速度,为提高口服生物利用度提供了可能性.
关键词： 羟基喜树碱 纳米混悬剂 口服给药 药动学 高效液相色谱-荧光检测法 -
熊去氧胆酸纳米混悬剂治疗乙型肝炎肝硬化GGT升高的临床疗效
目的 观察熊去氧胆酸纳米混悬剂治疗GGT持续升高的乙型肝炎肝硬化患者的疗效.方法 80例乙型肝炎肝硬化患者随机分为治疗组和对照组,对照组给予常规保肝治疗,治疗组在对照组的基础上加用熊去氧胆酸纳米混悬剂口服治疗,分别检测2组治疗后第2周和第4周时血清GGT水平.结果 2组不同时间点血清GGT水平差异有统计学意义,治疗组在治疗第2周和第4周时,血清GGT下降速度更快.结论 熊去氧胆酸纳米混悬剂能快速、有效地降低乙型肝炎肝硬化患者持续升高的血清GGT水平.
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纳米混悬剂的物理稳定性研究进展
纳米混悬剂具有增加药物溶解度,提高生物利用度,降低毒副作用等特点,有关这方面的研究是目前纳米制剂研究的一个热点,美国FDA至今已批准多个相关产品上市.物理稳定性问题在纳米药物混悬液中比较突出,是制约纳米混悬液研发的重要因素之一.本文就纳米混悬剂物理稳定性所面临的问题、理论机制及其应对策略进行综述.
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应用新型稳定剂制备紫杉醇纳米混悬剂及其稳定作用评价
目的 制备一种使用新型稳定剂的紫杉醇(PTX)纳米混悬剂.方法 以新型聚合物聚(L-丙氨酸)-b-聚(L-天冬氨酸)为稳定剂,采用微沉淀-高压匀质法制备紫杉醇纳米悬浮剂,并对其制剂学性质进行考察.结果 动态光散射法测定结果显示,PTX纳米混悬剂的粒径和Zeta电位分别为(189.5±3.7)nm和(-31.2±0.3)mV.透射电镜表明PTX纳米悬浮剂为棒状晶体.PTX纳米混悬剂的溶出度与粗晶体相比显著增加,且类似于PTX注射剂.储存稳定性、稀释稳定性和血浆稳定性实验均表明,相比于其他传统的表面活性剂和聚合物,以聚(L-丙氨酸)-b-聚(L-天冬氨酸)为稳定剂制备的PTX纳米混悬剂更加稳定.结论 聚(L-丙氨酸)-b-聚(L-天冬氨酸)作为纳米混悬剂的稳定剂,能提供静电斥力和空间位阻作用,对PTX纳米粒具有较好的稳定作用,这使得该聚合物有望成为PTX和其他难溶性药物纳米混悬剂的新型稳定剂.
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冬凌草甲素粉雾剂的制备及其对大鼠急性肺损伤的治疗
目的 制备冬凌草甲素粉雾剂并考察其治疗大鼠急性肺损伤的疗效.方法 沉淀法制备冬凌草甲素纳米混悬剂.筛选葡萄糖、蔗糖、乳糖和甘露醇4种保护剂,经冷冻干燥制成粉雾剂.盐酸吸入制备大鼠急性肺损伤模型,考察冬凌草甲素粉雾剂对急性肺损伤的疗效.结果 冬凌草甲素纳米混悬剂粒径约100nm,多分散系数为0.115,分布均匀.甘露醇为保护剂,经冷冻干燥制备得到流动性较好的冬凌草甲素粉雾剂.粉雾剂的有效部位沉积率可达31.55％.肺组织解剖和病理学结果显示冬凌草甲素粉雾剂对大鼠急性肺损伤的疗效显著.结论 冬凌草甲素粉雾剂有望用于急性肺损伤的治疗.
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葫芦素B纳米混悬凝胶剂的制备及其体外透皮研究
目的 制备葫芦素B纳米混悬凝胶剂,并考察其体外透皮效应.方法 采用高压均质法制备葫芦素B纳米混悬剂,通过单因素法优化处方和制备工艺,再以卡波姆940为基质制成凝胶剂;采用Franz扩散池法进行体外透皮试验,比较葫芦素B纳米混悬凝胶剂及葫芦素B凝胶剂的体外经皮渗透量和渗透速率.结果 24h葫芦素B纳米混悬凝胶剂较葫芦素B凝胶剂累积渗透量提高214％,渗透速率提高2.17倍.结论 葫芦素B纳米混悬凝胶剂能提高葫芦素B的透皮吸收效果.
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地塞米松纳米混悬剂的制备及其体外经皮渗透性考察
目的 制备地塞米松纳米混悬剂(Dex-NS),考察其体外经皮渗透性.方法 采用介质研磨法制备Dex-NS,单因素试验优化处方和工艺,扫描电镜(SEM)观察Dex-NS形态,Franze扩散池法考察Dex-NS经皮渗透性及皮肤滞留量.结果 优化所得Dex-NS的粒径为(243±21) nm;SEM显示Dex-NS为棒状结构.体外透皮结果显示Dex-NS 24 h的累积透过量Qt和皮肤滞留量分别为(21.61±3.24) μg·cm 2和(13.23±1.29) μg ·cm-2,均显著高于Dex混悬液(10.61±1.97)μg·cm-2和(5.33±0.62) μg·cm-2.Dex-NS的Qt显著低于Dex喷剂的Qt(120.29±13.87)μg ·cm-2(P＜0.05),但皮肤滞留量与Dex喷剂(14.98±0.97) μg·cm-2无显著性差异(P＞0.05).结论 介质研磨法制备Dex-NS工艺简单,NS能够显著提高Dex的经皮渗透性和皮肤滞留量,适宜皮肤局部应用.
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落新妇苷纳米混悬剂冻干粉的制备及体外溶出考察
目的 制备落新妇苷(AT)纳米混悬剂(AT-NS)冻干粉,并考察其体外溶出行为.方法 采用介质研磨法制备AT NS,单因素试验优化其处方和工艺,并进一步冷冻干燥获得AT NS冻干粉;扫描电镜(SEM)观察AT-NS冻干粉形态,并考察其体外溶出行为.结果 优化所得AT NS平均粒径为(332±21) nm,多分散度指数(PDI)为0.298±0.019;冷冻干燥后,AT-NS冻干粉粒径增长约50 nm;SEM显示AT-NS冻干粉有片层状和圆球状2种形态;体外溶出结果显示,与AT原料药相比,AT NS冻干粉60 min累积溶出率增长了约1.25倍.结论 介质研磨法联合冷冻干燥技术制备AT NS冻干粉,工艺稳定可行;AT-NS冻干粉能够显著改善AT的体外溶出度.
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果胶多柔比星纳米混悬剂的制备及初步药效评价
运用高压均质技术制备果胶多柔比星轭合物(pectin-doxorubicin conjugate,PDC)纳米混悬液,评价其理化性质、体外释放、体内释放及抗肿瘤活性.以纳米粒平均粒径及多分散指数(polydispersity index,PI)为指标,研究各影响因素如压力、循环次数和稳定剂种类对PDC纳米混悬剂的影响.考察PDC纳米混悬液在pH为5.1或7.4的磷酸盐缓冲液(phosphate buffer saline,PBS)中的累积释放率.腹腔注射多柔比星(doxorubicin,DOX)当量为10 mg·kg-1的PDC纳米混悬液或10 mg·kg-1 DOX,测定家兔血浆中DOX浓度.构建SKOV3细胞裸鼠模型,腹腔注射DOX当量为10、5、2.5 mg·kg-1的PDC纳米混悬液,观察裸鼠生长状态.结果表明:PDC纳米混悬剂的平均粒径为118.846.93 nm,PI为0.14±0.03,zeta电位为-27.2±0.36 mV.PDC纳米混悬液在pH 7.4的PBS中基本不释放,在pH 5.1时,30h内累积释放率约40％.腹腔给药后,PDC组家兔血浆中DOX浓度低于DOX组、呈现先升高后降低的趋势,终维持在60 ng·mL-1左右.此外,PDC纳米混悬液能有效抑制SKOV3细胞裸鼠移植瘤的生长,高剂量组裸鼠腹水瘤及瘤结节重量比阴性对照组显著减少.综上,PDC有望开发成一种高效低毒的靶向治疗癌性腹水的新型药物.
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缬沙坦纳米混悬剂的制备及其体外溶出度考察
为提高缬沙坦体外溶出的速度和程度,制备了缬沙坦纳米混悬剂.采用辅以超声处理的反沉淀技术制备缬沙坦纳米混悬剂,通过预实验发现有机相中药物、助稳定剂的浓度及水相中稳定剂的浓度对制剂的稳定性影响较大,因此采用星点设计-效应面法,以上述3种因素为考察因素、制剂粒径为考察指标进行处方优化,进行了二次多项式模型拟合,采用Origin 8.0软件绘制三维效应面图和二维等高线图,得出优处方区域,并对其进行粒径、zeta电位和体外释放考察,且通过冻干将制剂固化,进而提高其稳定性.缬沙坦纳米混悬剂的优处方的平均粒径约为216.6 nm,zeta电位为-57.7 mV.与自制微米混悬剂和市售制剂相比,其溶出速率明显提高.结果表明,自制的缬沙坦纳米混悬剂溶出速度快,生物利用度可能提高.
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和厚朴酚纳米混悬剂的制备及其体内外研究
和厚朴酚(honokiol,HK)具有多种药理学活性,但难溶于水,稳定性差,限制了其临床应用.本研究拟制备其纳米混悬剂以解决上述问题.采用反溶剂沉淀法,使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、牛血清白蛋白(BSA)为复合稳定剂,制备HK纳米混悬剂;用动态光散射测定其粒径大小,透射电镜观察其形态,在室温及不同介质中放置观察HK纳米混悬剂稳定性;体外透析测定其释放情况;MTT法检测HK纳米混悬剂对4T1乳腺癌细胞的生长抑制;在4T1荷瘤小鼠模型上考察其体内的抗肿瘤效果.结果表明,制备的HK纳米混悬剂为类球形,载药量为48.62％,稳定性较好,平均粒径为(83.40±1.042) nm,多分散系数为0.223±0.011,zeta电位为(-42.2±1.2) mV;体外缓慢释放药物;HK纳米混悬剂对4T1细胞毒性明显高于溶液组(IC50,8.36 μg·mL-1和37.58 μg·mE-1,P＜0.05).在体内,HK纳米混悬剂对肿瘤的抑制具有良好的剂量依赖性;中、高剂量的HK纳米混悬剂(40和60 mg·kg-1,2天1次)对肿瘤抑瘤率分别为55.67％和67.28％,显著高于紫杉醇注射液(47.9％).而高剂量HK原料药(60 mg·kg-1)每天口服给药,肿瘤抑瘤率只有54.13％.综上,本研究制备的HK纳米混悬剂粒径小、载药量高、稳定性较好,解决了难溶和难给药问题,显著提高了体内外抗肿瘤作用,有望成为一种有前景的抗肿瘤制剂.
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藤黄酸纳米混悬剂的制备及抗肿瘤作用
藤黄酸(gambogic acid,GA)是藤黄科植物藤黄中提取的具有良好选择性和高效抗肿瘤活性的化合物,但其溶解性差,限制了进一步的体内研究和临床应用.本研究通过将其制备成纳米混悬剂来解决此问题.采用碱溶酸法制备藤黄酸纳米混悬剂(GA-NSps),以粒径和多分散指数(PDI)为指标选择稳定剂;采用动态光散射法、透射电镜考察GA-NSps粒径和形态,在生物介质中的稳定性;透析法测量GA-NSps体外释放;MTT比色法考察GA-NSps细胞毒性作用;建立H22荷瘤小鼠模型,考察GA-NSps体内抗肿瘤作用.结果表明,泊洛沙姆为GA-NSps的优良稳定剂;药载比7:1时,所制备的GA-NSps近似规则球形,分布均匀,粒径为135.9±5.1 nm,zeta电位为-35.1±1.36 mV,PDI为0.26±0.01,在多种生物介质中均可以稳定存在;体外释放缓慢,312 h累计释放量为90.26％.MTT结果显示,藤黄酸制备成纳米混悬剂后,体外抗肿瘤活性显著提高,GA-NSps和藤黄酸的IC50值分别为0.851 8和2.104 μg·mL-1,两者相比具有显著性差异(P＜0.05).在荷瘤鼠药效学实验中,GA-NSps显示出良好的量效关系,高剂量组的肿瘤抑制率(72.35％)高于紫杉醇注射液组(66.80％,P＜0.05).综上,本研究制备的GA-NSps载药量高、稳定性良好,增强了藤黄酸的抗肿瘤效果,为藤黄酸的剂型研究奠定了基础.
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以泊洛沙姆188为稳定剂的番荔枝内酯纳米混悬剂的制备及其体内外研究
番荔枝内酯(annonaceous acetogenins,ACGs)是从番荔枝科番荔枝的种子中提取分离得到的有效部位,对多种肿瘤细胞具有良好的抗肿瘤活性.但溶解度差,毒副作用大,限制了其临床应用.本研究选择泊洛沙姆(Poloshamer-188,P188)作为药物载体,用反溶剂沉淀法制备ACGs纳米混悬剂(ACGs nanosuspensions,ACGs-NSps);动态光散射测量粒径;透射电镜考察形态;高效液相考察载药量和体外药物释放,并对ACGs-NSps的放置稳定性、在不同介质中的粒径变化、溶血性、冻干复溶等进行研究;用MTT法考察纳米混悬剂对肿瘤细胞的生长抑制情况,4T1荷瘤小鼠模型考察其体内抗肿瘤效果.结果表明,ACGs-NSps呈球形,平均粒径169.4±1.25 nm,多分散指数(polydispersity index,PDI)值为0.130±0.020,zeta电位-19.8 mV,载药量为48.18％,室温放置15天粒径未见显著变化,可以用0.5％葡萄糖和2％ P188为联合保护剂进行冻干,144 h缓慢释放累积达80.82％.纳米混悬剂在各生理介质可稳定存在,不溶血,既能口服也能静脉注射给药.体外细胞毒性实验中,与ACGs溶液相比,ACGs-NSps对多种肿瘤细胞的生长抑制作用(IC50值)均显著优于ACGs溶液(4T1:0.892±0.124 μg·mL-1和2.495±0.108 μg·mL-1,P＜0.05;HeLa:0.747±0.051 μg·mL-1和2.204±0.064 μg·mL-1,P＜0.01;HepG2:2.265±0.081 μg·mL-1和4.159±0.071 μg·mL-1,P＜0.01;MCF-7:0.473±0.024 μg·mL-1和1.196±0.022μg·mL-1,P＜0.05).体内研究表明,ACGs-NSps每天口服给药(3mg·kg-1)抑瘤率(67.23％)优于同剂量油溶液的抑瘤率(53.11％),与隔天静脉注射0.5 mg·mL-1 ACGs-NSps的抑瘤率(70.34％)相当.纳米混悬剂的制备,有效解决了ACGs的溶解性和给药问题.P188是FDA批准的静脉注射辅料,以P188为稳定剂的ACGs纳米粒,有望成为可在临床上应用的抗肿瘤药物.
