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基于TCGA数据库构建肺腺癌预后相关的微小RNAs风险模型
目的 寻找肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)特异性的预后相关微小RNAs(microRNAs,miRNAs),为LUAD患者预后预测及个性化治疗方案制定提供依据.方法 下载TCGA数据库中522例LUAD患者组织标本的miRNA-Seq数据和临床病理及生存时间数据,用R语言对LUAD与癌旁组织中差异miRNAs进行分析.采用LASSO&COX回归模型在训练集(245例LUAD)中进行LUAD预后相关miRNAs筛选,并构建基于7个miRNAs表达谱的线性风险模型.根据风险值的高低,以中位风险值为界将患者分为高、低风险组,并分别在测试集(245例LUAD)和总体标本(490例LUAD)中对风险模型预测患者预后的有效性进行验证.采用COX回归分析miRNAs风险模型是否是独立的预后因子.结果 LUAD组织与癌旁组织中共有72个差异表达的miRNAs(上调45个、下调27个).从训练集中确定miR-101-3p、miR-148a-3p、miR-192-5p、miR-193b-3p、miR-505-3p、miR-584-5p和miR-99a-5p 7个与总生存期相关的miRNAs构建预后风险模型.在训练集、测试集及总体标本中,高风险组患者与低风险组患者相比,总体生存时间均显著降低(P均<0.05).经多因素COX回归分析,风险模型在训练集、测试集及总体样本中均是一个独立的预后因子(训练集HR=1.97,P=0.02;测试集HR=1.927,P=0.009;总体HR=1.909,P=0.001).结论 研究确定了7个与LUAD患者预后相关的miRNAs,基于7个miRNAs构建的风险模型是1个独立的预后因子.
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基于TCGA研究PAFAH1 B2状态与乳腺癌放疗敏感性关系
目的 血小板活化因子乙酰水解酶1B2(platelet activating factor acetyl hydrolase 1b2,PAFAH1B2)广泛参与肿瘤信号通路.本研究探讨PAFAH1B2表达状态与乳腺癌放疗及临床预后关系,以辨别潜在的放疗敏感性患者.方法 采用癌症基因图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)乳腺癌数据库中筛选的700例白种人患者PAFAH1B2基因mRNA二代测序数据和临床病理资料.根据样本中PAFAH1B2 mRNA表达中值将患者分为PAFAH1B2高表达组(350例)和PAFAH1B2低表达组(350例).Kaplan-Meier单因素和Cox回归多因素分析PAFAH1B2 mRNA表达状态与乳腺癌放疗及临床预后关系;χ2检验分析PAFAH1B2表达状态与乳腺癌临床病理参数关联性.结果 PAFAH1B2表达状态与乳腺癌患者总生存率无关联,单因素和Cox回归多因素分析P值分别为0.221和0.063.但基于放疗和PAFAH1B2表达交互作用模型结果(P=0.001),说明PAFAH1B2不同表达水平下放疗疗效存在差异.PAFAH1B2低表达组,放疗与非放疗患者之间总生存率差异无统计学意义,P=0.272,多因素调整后差异仍无统计学意义,P=0.190,而PAFAH1B2高表达组,术后接受放疗较未放疗患者总生存率得到改善,HR=0.397,95％CI为0.217～0.727,P=0.002,多因素调整后差异仍有统计学意义,HR=0.299,95％CI为0.135～0.662,P=0.003.进一步研究发现,组织型为浸润性导管癌(infiltrating ductal carcinoma,IDC)或分子型为Luminal A型的PAFAH1B2高表达组,放疗患者较其他组别放疗患者总生存率改善;χ2检验分析显示,PAFAH1B2表达状态与肿瘤T分期(χ2=5.506,P=0.019)和组织分型(χ2=42.509,P=0.001)有关联,而与年龄、ER、PR、HER-2和术后组织边缘状况无关联.结论 基因PAFAH1B2表达状态与乳腺癌患者放疗敏感性有关联,高表达PAFAH1B2的患者术后接受放疗总生存率提高,推测高表达PAFAH1B2的乳腺癌患者存在较好的放疗敏感性.
关键词： 小板活化因子乙酰水解酶1B2 乳腺癌 放疗敏感性 TCGA -
基于TCGA数据库膀胱尿路上皮癌生物标志物筛选
目的 膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤,其中90%以上为膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BUC).目前寻找新的生物标志物用于BUC的早期诊断已经成为一个热点研究问题.本研究通过从The Cancer Ge-nome Atlas(TCGA)数据库中的BUC组织样本mRNA和miRNA数据中挖掘出对BUC诊断效果较好的mRNA和miRNA,为BUC的早期诊断研究提供重要的参考依据.方法 对TCGA中截至2016-01-28下载的BUC组织样本mR-NA和miRNA表达数据进行差异表达分析、靶基因预测分析、相关性分析和诊断效果评价.结果 hsa-miR-17、hsa-miR-93、hsa-miR-20a、hsa-miR-429、hsa-miR-15a、hsa-miR-92a、hsa-miR-181b和hsa-miR-200c均在BUC中显著高表达,P<0.001;而NR4A3、PID1、DUSP1、BCL2、TP53INP2、RECK、CCND2、CFL2、RBPMS2、ZEB1和ITGA5均在BUC中显著低表达,P<0.001.靶基因预测分析结果显示,hsa-miR-17可能靶基因为CCND2和NR4A3;hsa-miR-93可能靶基因为CCND2、CFL2和NR4A3;hsa-miR-429可能靶基因为ZEB1;hsa-miR-15a可能靶基因为PID1、RECK和CCND2;hsa-miR-200c可能靶基因为DUSP1;hsa-miR-20a可能靶基因为TP53INP2、NR4A3和CFL2;hsa-miR-92a可能靶基因为ITGA5和RBPMS2;hsa-miR-181b可能靶基因为Bcl-2.Spearman等级相关分析结果显示,筛选出的8个miRNA和11个mRNA均与BUC的病理发展过程相关.另外,3个组合标志物hsa-miR-93/NR4A3、hsa-miR-17/NR4A3和hsa-miR-20a/NR4A3的受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积、灵敏度、特异度和约登指数均>0.9.结论 hsa-miR-93/NR4A3、hsa-miR-17/NR4A3和hsa-miR-20a/NR4A3可能是BUC的潜在生物标志物.
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LncRNA在胃癌中的表达及其预后价值
目的 长链非编码RNA (lncRNA)在肿瘤中的作用已经逐渐被证实,但是目前尚没有大样本的基因组学研究评估lncRNA在胃癌中的表达水平及其预后价值.本研究采用TCGA全基因组mRNA测序资料研究lncRNA在胃癌中的表达.方法 TCGA胃癌mRNA测序数据经过滤后提取lncRNA,采用R软件包DESeq2对组间差异表达基因进行分析;同时对存在差异表达的lncRNA进行生存分析.结果 基因差异表达分析共鉴定出61个lncRNA在胃癌组织中表达异常.其中46个lncRNA在胃癌中上调,15个lncRNA在胃癌中下调(矫正后P＜0.001;倍数变化绝对值＞2).不同分子亚型胃癌的lncRNA表达情况不完全相同,其中lncRNA RP11-400N13.2和RP11-297P16.4在EBV型胃癌中表达高.聚类分析显示,按照lncRNA表达对胃癌进行分类与胃癌分子分型的一致性较高.生存分析鉴定出16个具有预后意义的差异表达lncRNA (P＜0.05),其中lncRNA高表达者预后较好的有A C004870.4、CYP4A 22-AXl、CTD-2377D24.6、RP11-10A 14.5、RP11-328K4.1、HOXA-A S4、RPll-497G19.1、RPll-1029J19.4;lncRNA高表达者预后较差的有AP000695.6、AC093850.2、RPll-400N13.3、RP11-148L24.1、RPll-1069G10.1、CTB-113P19.4、RPll-417E7.2、A C002398.12. HOTAIR在胃癌中表达明显升高(对数倍数变化5.16;校正后P=1.72× 10-33);而ANRIL和GA S5在肿瘤和正常组织中无明显差异.结论本研究通过分析大样本胃癌lncRNA表达谱研究数据.发现了一批异常表达lncRNA,有望为胃癌的靶向治疗和预后评估提供新的治疗靶点和分子标志物.
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肺腺癌预后相关miRNA生物信息学筛选及其临床意义
目的:探讨肺腺癌预后相关miRNA组学特征及其临床意义.方法:应用癌症基因组图谱(TCGA)数据库,检索人肺腺癌miRNA表达谱数据,进行差异分析,再利用Cox风险回归模型筛选预后相关miRNA;利用mirwalk分析平台,对筛选出的miRNA进行靶向调控基因预测、KEGG功能富集分析,后,预测出预后相关miRNA的功能.结果:共筛选肺腺癌差异miRNA46个,其中,上调19个、下调27个;通过Cox生存分析筛选到预后相关miR-NA有6个,即has-mir-21、has-mir-142、has-mir-200a高表达,has-mir-101、has-let-7c、has-mir-378e低表达,其中has-mir-21、has-mir-378e与肺腺癌患者不良预后有关,生存期显著缩短(P<0.05,AUC=0.618).KEGG分析上述预后相关miRNA靶向调控基因与免疫反应通路、miRNA与癌症通路、代谢通路等有关.结论:has-mir-21、has-mir-378e与肺腺癌预后不良有关,未来经进一步临床验证有可能作为肺腺癌预后相关的分子标记物.
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利用Oncomine和TCGA数据集分析MTERF3在大肠腺癌的表达及预后作用
目的 基于数据挖掘探讨人线粒体转录终止因子3在正常肠组织和大肠腺癌中的表达水平,并探讨MTERF3 mRNA表达量与大肠腺癌患者临床病理参数的相关性及其预后作用.方法 从Oncomine基因芯片数据库和美国癌症基因组图谱中下载关于大肠腺癌患者MTERF3 mRNA二代测序数据及临床病理资料,使用R 3.3.0软件分析MTERF3表达量与临床病理参数的相关性及其预后价值.结果 Oncomine数据库中共收集了344个不同类型的肿瘤研究结果,关于MTERF3表达有统计学差异的研究结果共20项,其中MTERF3高表达的研究有19项,低表达的研究有1项(P<0.05).数据库中共有7个不同的研究涉及MTERF3在大肠腺癌组织中和正常大肠组织中的表达,与正常肠组织相比,MTERF3在大肠腺癌中呈高表达,且差异具有统计学意义(P=1.56×10-23).分析发现,349例大肠腺癌患者MTERF3表达水平与年龄、性别、肿瘤部位、浸润深度、淋巴转移、远处转移无关(P>0.05),与病理类型相关(P<0.05);Kaplan-Meier分析发现,大肠腺癌患者MTERF3的表达水平与总生存率(OS)和无病生存率(DFS)均无显著相关性(P>0.05).结论 人MTERF3在大肠腺癌组织中高表达,但MTERF3 mRNA表达量与大肠腺癌患者的预后无显著的相关性.
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基于TCGA数据的黑色素瘤预后相关miRNA模型
目的 对黑色素瘤患者进行精准的分组以提高治疗的针对性,建立与患者预后密切相关的miRNAs风险评分模型.方法 通过收集TCGA数据库中黑色素瘤患者的miRNA表达谱和临床资料相关数据,并采用单因素和多因素COX比例风险回归模型进行分析并构建风险评分模型.结果 通过单因素和多因素COX比例风险回归分析筛选出6个与黑色素瘤预后密切相关的miRNA分子,分别为hsa-miR-7702,hsa-miR-4442,hsa-miR-4444-2,hsa-miR-4461,hsa-miR-203b和hsa-miR-1910,经多因素COX比例风险回归分析后建立风险评分值的风险评分公式:Risk-Score=(0.2452×miR-4461)-(0.1018×miR-7702)-(0.1975×miR-4442)+(0.1083×miR-203b)+(0.1333×miR-1910)-(0.1733×miR-4444-2).结论 风险评分模型可以有效的根据患者的预后将黑色素瘤患者进行分组,具有较高的可信度,或可以成为指导黑色素瘤精准治疗的新方法.
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基于TCGA数据库挖掘肺腺癌预后相关的甲基化位点和基因
目的:通过对TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库的数据挖掘,扫描全基因组范围内的肺腺癌预后相关的甲基化位点.方法:采用2016年4月从TCGA网站下载的肺腺癌预后数据及基于Illumina Methylation 450芯片的全基因组甲基化数据,经过数据连接,纳入同时有临床预后信息和甲基化数据的肺腺癌患者232例.采用Cox比例风险模型分析各位点甲基化水平对肺腺癌总生存率的影响,并评估其与对应基因mRNA表达的相关性,进一步评估mRNA表达对肺腺癌预后的影响.结果:纳入的232例肺腺癌患者的平均年龄为(64.823±9.300)岁,平均生存时间为(20.217±17.067)个月.本研究发现肺腺癌预后相关显著的甲基化位点为位于基因EHBP1区域的cg03955927(P=1.98×10-7),对应的HR值及95％可信区间为0.605(0.501～0.731).筛选的肺腺癌预后关联性强的前20个甲基化位点中,17个位点的高甲基化水平为肺腺癌预后的保护因素,其他3个为危险因素.5个甲基化位点的甲基化水平与对应基因的mRNA表达相关,其中cg12013757对应的KRI1基因的mRNA表达与肺腺癌的预后有关(HR:1.316,95％CI:1.109～1.561,P=0.001 6).结论:本研究通过对TCGA数据库的挖掘,初步发现KRI1基因的甲基化位点的甲基化水平对肺腺癌的预后有影响,可以作为为肺癌预后的生物标志物进一步研究.
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基于数据挖掘分析ERO1 L在肺腺癌中的表达及临床意义
目的 探索内质网氧化还原1样蛋白(endoplasmic reticulum oxidoreductin-1-like protein,ERO1L)在肺腺癌中的表达及意义.方法 利用cBioPortal在线分析癌症基因图谱(The Cancer Genome At-las,TCGA)数据库中586例肺腺癌样本中的RNA-Seq数据,并结合患者的完整生存时间信息,采用Kaplan-Meier法分析ERO1L变异与肺腺癌患者生存之间的关系.通过基因表达谱动态分析(Gene Expression Profi-ling Interactive Analysis,GEPIA)数据库搜索ERO1L mRNA在正常肺组织与肺腺癌组织表达的情况,分析其在不同TNM分期中的表达情况.用MethHC数据库分析ERO1L基因在肺腺癌中的甲基化水平.String-DB数据库分析与ERO1L相互作用的蛋白.结果 在230例肺腺癌样本中有18例发生ERO1L基因变异,变异率为8％.Kaplan-Meier生存曲线分析显示ERO1L变异组总体生存期(overall survival,OS)短于无变异组(P=0.0268).肺腺癌组织中ERO1L mRNA表达明显高于正常肺组织(P<0.05),且其启动子甲基化水平显著减低(P<0.005).ERO1LB、ERP29、ERP44、GPX7、GPX8、INS、P4HB、PDIA4、PDIA6、TXNDC5等基因与ERO1L有明显的相互作用.结论 通过肿瘤基因数据库信息挖掘表明,ERO1L在肺腺癌组织中呈高表达,且与患者预后不良相关,为深入研究ERO1L在肺腺癌发生发展中的作用提供重要理论依据.
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胶质瘤患者的生存风险预测模型
目的 探索与胶质瘤患者预后相关的RNA,并以这些RNA建模以预测患者的生存状况.方法 对TCGA数据库中653个胶质瘤的RNA测序数据作单因素生存分析,筛选与患者预后相关的基因;对所得到的基因,利用Lasso回归建模,获得可预测患者生存状况的模型并加以验证;根据模型所得的风险分数,结合临床特征做多因素Cox回归分析,验证模型是否有效且独立于临床特征.结果 筛选得到31641个与预后相关的基因,Lasso回归模型中共包含40个基因表达量,多因素Cox回归分析证明模型有效(P＜0.05)且独立于临床特征(P＜0.05).结论 利用RNA测序数据和Lasso回归建模所得模型可预测患者的生存状况.
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基于预后相关基因构建的分析模型可识别高风险胶质母细胞瘤
目的:通过对多个公共数据库中胶质母细胞瘤转录组数据进行挖掘,筛选胶质母细胞瘤预后相关的基因,并构建预后分析模型.方法:利用生物信息学技术对GEO(GSE53733)中生存时间大于36个月和小于12个月的样本数据对比分析得到差异表达基因,即胶质母细胞瘤预后相关基因;采用Cox风险回归方法在CGGA和TCGA两个独立数据库中筛选与预后相关的标签基因并构建预后分析模型;采用基因探针富集分析(GSEA),GO(gene ontology)功能富集分析和蛋白网络互作分析(PPI)等方法分析高、低风险胶质母细胞瘤的分子特征.结果:分析得到21 1个胶质母细胞瘤预后相关基因,并且从中筛选出17个标签基因.利用分子标签基因构建的模型能将胶质母细胞瘤划分为高风险组和低分险组,高风险组的患者预后较差,在分子特征上更具免疫抑制性和侵袭性.结论:通过挖掘公共数据库建立的分析模型对胶质母细胞瘤预后有良好的预测作用,判定为高风险组的胶质母细胞瘤预后更差,可作为潜在的胶质母细胞瘤预后指示标签.
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基于生物信息学途径探究肝细胞癌的关键基因
[目的]采用生物信息学方法探究肝细胞癌(HCC)发生的关键基因,望有助于了解HCC发生发展的分子机制.[方法]从GEO数据库中选择基因表达谱GSE76427,该数据集包含115例肝癌组织样本和52例肝癌临近非肿瘤组织样本.通过GE02R工具在线分析,筛选出肝癌组织中差异表达基因(DEG),利用GO数据库获取DEG的功能注释,利用KEGG数据库进行通路富集分析.基于STRING数据库,利用MCC算法,筛选具有高度连接性的关键基因,基于TCGA数据库在线软件分析关键基因的预后效应.[结果]共筛选出190个DEG,其中,上调基因有16个,下调基因有174个.功能富集分析显示,下调的差异基因显著富集于细胞对铬离子、锌离子的反应,也可能参与环氧化酶P450途径和氧化还原反应等功能.下调的差异基因可能参与视黄醇的新陈代谢和矿物质的吸收等通路功能.筛选出15个具有高度连接性的关键基因,发现CDC20、KIAA0101、PRC1、PTTG1和UBE2C等5个基因与乙肝相关性肝癌的患者总体生存率(OS)相关.PTTG1的诊断效能佳.[结论]CDC20、KIAA0101、PRC1、PTTG1和UBE2C可能在乙型肝炎病毒相关性肝癌的发生发展中发挥重要作用.
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SNHG11在结直肠癌中的表达及功能预测
目的 探究SNHG11在结直肠癌中的表达与临床病理之间的关系,并预测SNHG11参与结直肠癌发生发展的机制.方法 从癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)下载结直肠癌临床病理及基因表达谱信息.通过HGNC(HUGO gene nomenclature committee,HGNC)中长链非编码RNA(IncRNA)数据库选出差异表达的lncRNA分析,通过cBio Portal for Cancer Genomics 网站对差异基因进行表达量的变化,分析SNHG11在结直肠癌中的表达情况,并探讨SNHG11表达和临床病理学参数的相关性.采用基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)方法预测SNHG 11可能参与的代谢通路.结果 SNHG11的表达水平与结直肠癌T分期(P=0.028)、淋巴结转移(P=0.005)、远处转移(P=0.000)及TNM分期(P=0.001)显著相关.SNHG11高表达癌症样本显著富集到RNA聚合酶、RNA降解、前体RNA剪切、嘧啶代谢等相关基因集.结论 SNHG11可能通过调RNA合成,前体RNA的剪切等过程,从而参与了结直肠癌的发生与发展.
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miR-139在肺鳞癌组织中的表达及临床意义
目的:分析miR-139在肺鳞癌组织中的表达及临床意义,预测与肺鳞癌预后相关的miR-139的靶基因.方法:从癌症基因组图谱(TCGA)数据库收集肺鳞癌数据集,下载患者临床特征、基因表达谱及预后随访信息.分析miR-139表达与肺鳞癌临床特征的相关性及对预后的影响.利用生物信息学方法预测miR-139的靶基因并进行生存分析.结果:在45对肺鳞癌和配对癌旁正常组织中,癌组织miR-139表达低于正常组织,且差异具有统计学意义(P＜0.001).在Ⅰ/Ⅱ期肺鳞癌组织中,miR-139相对高表达组的总生存情况不如miR-139相对低表达组,其中位生存期分别为1713日和3253日,差异具有统计学意义(P＜0.001).多因素Cox回归分析发现,miR-139是肺鳞癌的独立预后因子,高表达患者的死亡风险是低表达患者的2.768倍(P＜0.001).结论:在肺鳞癌组织中,miR-139相对高表达是一种预后不良因素,经独立验证之后有望作为预测肺鳞癌患者预后的生物标志物.
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肾透明细胞癌中SLAMF1基因表达变化及其诊断预后的价值
目的 研究肾透明细胞癌中SLAMF1基因的表达变化,评价SLAMF1基因表达与临床病理学特征的相关性及其诊断预后价值.方法 利用oncomine和TCGA数据库的RNA-Seq数据和临床数据,分析SLAMF1基因表达与肾透明细胞癌患者临床病理学特征及生存预后的关系.结果 oncomine数据库的Yusenko Renal、Beroukhim Renal、Jones Renal队列以及TCGA数据库中肾透明细胞癌组织(180例)和正常组织(111例)表达谱数据分析表明,SLAMF1基因在肾透明细胞癌组织中的表达均显著高于正常组织(P＜0.05).分析524例肾透明细胞癌患者临床病理学特征与SLAMF1基因表达的关系显示,SLAMF1表达与Grade分级(P＜0.001)、T分期(P＜0.01)、M分期(P＜0.01)和临床分期(P＜0.001)均有显著性差异;生存分析结果显示SLAMF1基因高表达患者的总生存时间显著短于低表达患者(Logrank=8.738,P＜0.01).ROC曲线分析结果表明,SLAMF1基因表达是一个灵敏度和特异度较高的肾透明细胞癌诊断指标(AUC=0.809).结论 SLAMF1高表达与肾透明细胞癌的发生、发展相关,是候选的癌基因.SLAMF1基因的表达对判断肾透明细胞癌的生存预后及其诊断具有参考价值.
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肝癌ceRNA调控网络的分析研究
目的:通过对TCGA数据库中肝癌和癌旁组织lncRNA、miRNA和mRNA进行差异表达分析,研究lncRNA、miRNA和mRNA对肝癌发生发展的影响.方法:用得到差异表达的lncRNA、miRNA和mRNA构建肝癌ceRNA调控网,明确肝癌中lncRNA、miRNA和mRNA之间相互作用的关系及其对肝癌发生发展的影响;为了进一步明确ceRNA调控网对肝癌疾病的作用,对ceRNA调控网中的mRNA进行GO注释分析、KEGG通路分析和蛋白互作分析.结果:发现调控网中的mRNA在肿瘤MiRNAs、细胞周期、膀胱癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、P53信号通路、PI3K-Akt信号通路、TGF-β3信号通路等18个KEGG信号通路中明显富集(校正后的P＜0.01),通过对肝癌ceRNA调控网中的lncRNA、miRNA和mRNA进行Kaplan-Meier曲线分析,筛选与肝癌预后有明显相关性的lncRNA、miRNA和mRNA.结论:lncRNA LOC107985899影响miRNA-137的表达,从而调控mRNA MITF的表达;lncRNA C2orf48、C10orf91、LINC00114影响miRNA-204的表达,从而调控mRNA ITPR1、BCL2、AP1S2、TGFBR2、SLC43A1、PRLR、ZCCHC24、ANGPTL2、CHRDL1的表达;lncRNA LOC 107985899影响miRNA-222的表达,从而调控mRNAESR1、TIMP3、ZEB2、GALNT3的表达.
