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病毒感染对细胞周期的调控
病毒靠宿主细胞的代谢系统来复制及合成自身的核酸、蛋白质等组分,终进行装配而得以繁殖.病毒感染会导致疾病的发生,其致病机制有很多方面,对宿主细胞周期的干扰是近年的研究热点,即通过作用于细胞生长的数条调节通路和多个调控点使宿主细胞周期进程发生障碍,合成的相关功能蛋白被病毒利用,导致感染.现就近年来有关病毒对宿主细胞周期影响的研究进展做一综述.
关键词： 病毒感染 细胞周期 细胞周期蛋白 细胞周期蛋白依赖性激酶 -
肝癌发生中细胞周期调控的异常
肝细胞癌(HCC)的发病机制目前并不明确.1990年代,随着对细胞周期调控认识的不断深入,一系列细胞周期调节因子被证明与包括肝癌在内的一些实体肿瘤的发生发展有密切瓜礫1-7].现将对近年肝癌发生中细胞周期调节异常的研究做一扼要综述.1 细胞周期的分子调控真核生物的细胞周期进程是由一系列调控因子有序的聚合和激活来调节控制的[8].细胞的正常生长依赖于细胞周期中各种调节因子的平衡调控.参与细胞周期调控的主要因子有:细胞周期蛋白(cyclin),细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases,CDKs)和CDK抑制蛋白(cyclin dependent kinaseinhibitors,CDKIs)[9-16].目前已发现cyclin有A,B,C,D,E五大类和若干亚类,分别在细胞周期的不同时期合成和降解,显示时相特异性.CDKs分为CDK1-CDK7,单独的CDK亚基没有激酶活性,需与相应的cyclin结合,从而构成有蛋白激酶活性的异二聚体分子.
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Cyclin B1、CDK1在食管鳞癌组织中的表达及临床意义
目的: 探讨食管鳞癌组织中细胞周期蛋白Cyclin B1和细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1表达及其临床病理学意义.方法: 应用免疫组织化学SP法对52例食管鳞癌(组织学Ⅰ级8例, Ⅱ级20例, Ⅲ级24例;有淋巴结转移20例, 无淋巴结转移32例;原位癌16例, 侵袭性癌36例包括浸润至黏膜下层、肌层、全层)及其配对的癌旁正常组织进行Cyclin B1、CDK1的检测, 分析其阳性表达与食管鳞癌患者临床病理因素的关系.结果: 食管鳞癌组织中Cyclin B1、CDK1的阳性表达高于癌旁正常食管黏膜组织, 2组差异都有统计学意义(71.2% vs 2.0%, 65.4%vs 3.9%, 均P <0.05). 食管鳞癌组织中CyclinB1、CDK1的表达都与性别、年龄无关;与组织学分级、浸润深度及淋巴结转移有关(均P <0.05). Cyclin B1阳性表达强度与CDK1的阳性表达强度之间呈正相关(r = 0.697, P <0.05) .结论: Cyclin B1、CDK1的高表达会促进食管鳞癌的发生与发展. 而且食管鳞癌中CyclinB1与CDK1的表达密切相关, 可作为食管鳞癌生物学行为预测的参考指标.
关键词： 食管鳞癌 Cyclin B1 细胞周期蛋白依赖性激酶 免疫组织化学 -
一氧化氮合酶基因转染抑制缺氧大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖的机制研究
目的研究诱导型一氧化氮合酶(iNOS)基因转染对缺氧条件下大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖的影响,探讨细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p21、p27在细胞增殖过程中的调控作用.方法经脂质体介导将iNOS重组逆转录病毒载体(pLNCX/iNOS)转染大鼠PASMCs,检测外源性iNOS表达及其生物学活性;氚标记胸腺嘧啶脱氧核苷(3H-TdR)掺入、流式细胞技术观察iNOS转染对缺氧条件下大鼠PASMCs增殖的影响;逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和流式细胞技术检测p21、p27的变化.结果转染后检测证实,外源性iNOS基因可有效转录、表达,具有生物学活性;iNOS转染显著抑制缺氧条件下大鼠PASMCs3H-TdR的掺入,缺氧组(D组)大鼠每分钟衰变数值为(18 011±2 521)次/min,缺氧+DETA NONOate组(E组,0.5、1 mmol/L)每分钟衰变数值分别为(15 364±1 382)次/min、(13 712±1 782)次/min、低氧+iNOS转染组(G组)大鼠每分钟衰变数值为(15 145±1 514)次/min,3组比较差异有显著性(P＜0.01);iNOS转染导致停滞于G0/G1期的细胞比例增加,G组G0/G1期细胞百分比为67.8%,与D组(46.8%)比较差异也有显著性(P＜0.01);iNOS转染可使低氧条件下PASMCs的P27蛋白表达下调受到抑制,P27蛋白质表达相对百分比结果表明,静息组(A组)为25.1%,常氧组(B组)为15.8%,E1组(0.5 mmol/L)、E2组(1 mmol/L)分别为11.6%、14.3%,G组为12.7%,D组、E1组(0.1mmol/L)组及C组P27蛋白表达未能检测到.结论iNOS基因转染可抑制缺氧条件下大鼠PASMCs的增殖,其机制可能与NO通过转录后机制抑制P27蛋白表达下调有关.
关键词： 一氧化氮合酶 缺氧 肺动脉平滑肌细胞 增殖 细胞周期蛋白依赖性激酶 -
细胞周期蛋白依赖性激酶及其抑制剂构效关系研究进展
细胞周期是维持细胞正常生命活动的基本特征.一个完整的细胞周期受到多种蛋白酶的调控.研究表明,几乎所有肿瘤的发生都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长分化受阻及凋亡异常有关.细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是细胞周期调控的核心,CDK与相应的细胞周期蛋白结合形复合物,并通过细胞周期蛋白的周期性表达和降解,推动细胞周期各时相的有序进行.因此,以CDK为靶点的药物可以阻断细胞周期,控制细胞增长,从而达到抗肿瘤的目的.本文就CDK的结构和功能,及其抑制剂的化学结构类型及构效关系进行综述.
关键词： 细胞周期蛋白依赖性激酶 抑制剂 抗肿瘤 构效关系 -
丙戊酸钠诱导白血病细胞周期阻滞的机制研究
目的：检测丙戊酸钠（ VPA）在动物体内对白血病细胞周期蛋白（ cyclins ）及细胞周期蛋白依赖性激酶（ CDKs）表达的影响。方法建立急性髓系白血病Kasumi-1细胞裸鼠移植瘤模型，分为对照组及VPA治疗组（腹腔注射VPA 500 mg· kg-1，2周），用RT-PCR法检测cyclinD1、cyclinE1和CDK4、CDK6、CDK2的mRNA的表达水平，用Western blot法检测cyclinD1蛋白的表达水平。结果与对照组相比，VPA治疗组cyclinD1、cyclinE1和CDK4、CDK6、CDK2 mRNA的表达明显下调（ P＜0.05）；cyclinD1蛋白的表达明显下降（ P＜0.01）。结论 VPA下调cyclinD1、cyclinE1、CDK4、CDK6和CDK2的表达，是VPA诱导肿瘤细胞周期阻滞的机制之一。
关键词： 丙戊酸钠 细胞周期 细胞周期蛋白 细胞周期蛋白依赖性激酶 -
缺血/再灌注损伤时细胞周期调控的研究进展
体内许多器官,如肾、脑、肝等都可发生缺血/再灌注损伤(IRI).IRI后,细胞周期检验点将受损伤的细胞阻滞在相应的位置进行修复,若修复成功,细胞进入下一个周期,否则发生凋亡.在细胞周期调控中,细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子三者非常重要.现对IRI时细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶、细胞周期依赖性激酶抑制因子三者调控细胞周期的研究进展进行综述.
关键词： 缺血/再灌注损伤 细胞周期蛋白 细胞周期蛋白依赖性激酶 -
ATM缺失介导的U937细胞凋亡敏感性与异常细胞周期蛋白依赖性激酶活性的关系
目的探讨共济失调性毛细血管扩张症突变基因(ATM)定向灭活增强细胞凋亡敏感性的关键蛋白分子.方法以U937的变异细胞系U937-ASPI3K(ATM阴性)和U937-pEOSV2(+)(野生型ATM阳性)作为细胞模型.用核小体免疫酶联检测试剂盒定量分析细胞凋亡.用 Western blotting分析总p34cdc2、161位苏氨酸(Thr161)磷酸化的p34cdc2和14位苏氨酸(Thr14)、15位酪氨酸(Tyr15)磷酸化的p34cdc2,并检测细胞核内cdc25A、cdc25B、cdc25C的蛋白丰度.用RT-PCR方法分析cdc25A、cdc25B、cdc25C转录水平的表达.结果蛋白合成抑制剂不能阻断U937-ASPI3K因ATM缺失诱导的细胞凋亡敏感性增强效应.而蛋白丝氨酸-苏氨酸磷酸酯酶抑制剂以及细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂可阻断该凋亡敏感性增强效应.U937-pZEOSV2 (+)细胞经放射线照射后,p34cdc2 Thr14和Tyr15被磷酸化而处于灭活状态,该磷酸化修饰与U937-pZEOSV2(+)胞核内三种酸酯酶cdc25A、cdc25B、cdc25C蛋白水平于受照后呈现显著的反应性降低有关.在U937-ASPI3K细胞,ATM缺失抑制受照后细胞cdc25A、cdc25B、cdc25C蛋白反应性降低,p34cdc2激酶Thr14和Tyr15低磷酸化而处于激活状态.这种抑制效应发生在转录后水平上.结论 ATM缺失使受照后细胞核内cdc25蛋白反应性降低被阻断,进而导致CDK的异常激活是ATM缺失介导凋亡敏感性增强的关键环节.
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细胞周期蛋白与子宫平滑肌肿瘤
细胞周期调控主要是通过细胞周期蛋白(cyclin),细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)和细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor,CKI)进行网络调控实现的.Cyclin和CDK过表达和活性异常增强,CKI表达缺失和检测点异常都可能导致细胞周期紊乱使细胞增生失控进而形成肿瘤.研究发现,子宫平滑肌肿瘤(uterine smooth muscletumors,USMTs)的发生、发展及恶变与细胞周期调节失控密切相关,阐明细胞周期调控机理及细胞周期失控与USMTs的关系,对探讨USMTs发生机制,为USMTs诊断、治疗和提示预后提供新方法有重要意义.
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细胞周期蛋白依赖性激酶与卵巢癌研究进展
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)是细胞周期调节的核心分子,其与细胞周期蛋白(Cyelins)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制冈子(CKIs)等组成细胞周期调控网络系统.细胞周期调控机制的异常与肿瘤的发生发展密切相关,Cdks和Cyclins的异常表达、CKIs的缺失以及检验点的异常都将使细胞周期紊乱,细胞增殖失控,终发生癌变.Cdks与Cyclins结合形成的复合物对细胞周期进程具有正调节作用,其高表达和激酶活性异常可促进卵巢癌的发生、发展.就Cdks的生物学功能、活性调节及其在卵巢癌发生、发展中的作用进行综述.
关键词： 细胞周期蛋白依赖性激酶 细胞周期蛋白 卵巢癌 细胞周期 -
活血益气方对大鼠颈动脉球囊损伤后增殖细胞核抗原及细胞周期蛋白依赖性激酶表达的影响
目的 为探讨活血益气方干预球囊损伤大鼠颈总动脉内膜增殖的机制,对损伤血管细胞核增殖抗原(PCNA)及细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK2,CDK4)表达进行观察.方法 随机将18只雄性SD大鼠分为假手术组、模型组、活血益气方组3组,球囊损伤大鼠颈总动脉前1d始给假手术组与模型组0.8 mL/(100 g·d)生理盐水灌胃,用药组给予相同剂量的中药灌胃,连续至第5天处死大鼠取其损伤的颈总动脉,用免疫组织化学方法检测PCNA、CDK2、CDK 4蛋白的表达.结果 各组PCNA、CDK2、CDK4均表达阳性,假手术组有极少量表达,模型组明显增多,用药后表达量显著减少,与模型组比较有统计学意义(P＜0.01).结论 活血益气方时球囊损伤后动脉血管内膜增生的抑制作用机制可能与下调细胞核增殖抗原及细胞周期蛋白依赖激酶的表达,抑制血管内膜平滑肌细胞的增殖有关.
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食管上皮癌变过程中细胞周期蛋白E细胞周期蛋白依赖性激酶2表达及DNA含量的研究
本文探讨食管上皮癌变过程中DNA含量的变化,以及细胞周期蛋白E(cyclinE)和细胞周期蛋白依赖性激酶2(cy-clin-dependent kinase2,CDK2)表达的变化及其意义.
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细胞周期因子对乳腺癌生物学行为和预后判定的影响
目的:研究乳腺癌组织中细胞周期蛋白D2、细胞周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4),探讨它们与p27 kip1蛋白表达、与临床病理指标的关系及其预后意义.方法:对1996-01/2000-12在河北工程学院医学院病理教研室进行病理检查的乳腺癌标本用免疫组化S-P法,检测96例乳腺癌,18例癌旁正常乳腺组织石蜡切片中CyclinD2和CDK4的表达,比较它们与P27kip1蛋白表达,与临床病理学指标之间的关系.结果:①96例乳腺癌组织中CyclinD2,CDK4和P27 kikip1的表达率分别为42%,54%和38%,与正常乳腺组织相比差异有显著性意义(P＜0.001).②CyclinD2和CDK4的表达与乳腺癌的组织学分级,核分裂数有关(P＜0.001),和局部复发有关(P＜0.05),而与患者年龄,肿瘤大小、组织类型无关(P＞0.05),CDK4的表达与乳腺癌的淋巴结转移,雌激素受体状态也有密切关系(P＜0.01).③P27kipl的表达缺失,与肿瘤大小、组织学分级,核分裂数,有无淋巴结转移以及局部复发均有关系(P＜0.05),而且P27kip1的表达与CyclinD2和CDK4的表达呈显著负相关(P＜0.01).结论:CyclinD2和CDK4的表达与乳腺癌的发生、发展有关,而P27 kip1的表达缺失和CDK4的异常表达与乳腺癌的侵袭、转移及复发有关,可作为判断乳腺癌生物学行为和预后的重要指标.
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人角膜基质细胞中cyclin-CDK-CKI网络成员的表达
目的:为进一步调控角膜基质细胞周期、抑制角膜基质细胞增殖提供基础和靶点,检测原位人角膜基质细胞和体外培养的人角膜基质细胞是否表达细胞周期蛋白(cyclin)-细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI)网络成员.方法:制作人角膜冰冻切片,并体外培养人角膜基质细胞,分别用免疫组织化学和免疫细胞化学的方法检测其中cyclinD、E,cdk2、4,p21WAF1的表达.结果:体外培养的人角膜基质细胞中有cyclinD、E,cdk2、4,p21WAF1蛋白水平的阳性表达,而原位人角膜基质细胞中无阳性表达.结论:体外培养的人角膜基质细胞有别于静止状态的角膜基质细胞,与在体激活的角膜基质细胞相似,cyclin-CDK-CKI成员在其中有阳性表达的结果,为进一步通过人为下调cyclin/CDK水平、上调CKI水平以抑制基质细胞增殖奠定了基础.
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抗癌新药帕布昔利布的合成工艺改进
目的 改进细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂帕布昔利布的原研合成路线.方法 以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯为原料,经取代、还原、氧化等多步反应合成目标化合物.结果与结论 在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇时用乙酸乙酯-甲醇(体积比1∶1)淬灭反应,经硅藻土助滤简便了后处理操作;在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-乙酮时用活性二氧化锰替代N-甲基-N-氧化吗啉,降低了成本;在制备中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮时使用N-溴代丁二酰亚胺作为氧化和溴代试剂,减少了反应步骤;在制备中间体4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯时以双三甲基硅基胺基锂作活化剂,使该步偶联反应的收率提高了10.2％.目标物的结构经1H-NMR、13C-NMR及ESI-MS谱确证,改进后的路线总收率为20.6％(以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯计,原研路线的总收率为4.8％).优化后的工艺路线所用原料廉价易得,步骤较少,收率较高,可为工业化生产提供参考.
关键词： 帕布昔利布 细胞周期蛋白依赖性激酶 抑制剂 工艺改进 -
褪黑素通过下调细胞周期蛋白及其激酶的表达抑制人骨肉瘤MG-63细胞增殖
目的 探讨高浓度褪黑素抑制人骨肉瘤细胞系MG-63细胞增殖的潜在机制.方法 在体外培养的MG-63细胞中,外源性加入4 mmol/L浓度褪黑素,分别用Western blotting和实时PCR方法检测高浓度褪黑素对细胞周期蛋白(cyclins)及其依赖性激酶(CDK)蛋白和mRNA水平表达的影响.结果 Western blotting和实时PCR检测结果显示,4 mmol/L浓度的褪黑素以时间依赖性方式显著地下调了与细胞周期G1期进展有关的cyclin D1和CDK4蛋白和mRNA表达水平,与细胞周期G2/M期进展有关的cyclin B1和CDK1蛋白和mRNA表达水平,但与G1/S期转变和S期进展有关的cyclin E、CDK2和cyclin A蛋白和mRNA表达水平没有变化.结论 褪黑素以时间依赖性方式,通过诱导细胞周期停滞抑制骨肉瘤MG-63细胞增殖,这种抑制效应与cyclin D1和CDK4及cyclin B1和CDK1的表达下调有关.
关键词： 褪黑素 骨肉瘤 细胞周期蛋白 细胞周期蛋白依赖性激酶 -
细胞周期蛋白与黑色素瘤的研究进展
黑色素瘤是一种恶性程度高、易转移、预后差和化疗效果不明显的恶性肿瘤且黑色素瘤在我国目前呈现发病率递增趋势.细胞周期调控的紊乱是细胞发生癌变的根本因素.细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor,CKI)调控网络调控细胞周期.Cyclin和CDK表达异常导致细胞周期紊乱,细胞增殖失控形成肿瘤.研究发现黑色素瘤的发生、转移与细胞周期蛋白密切相关.阐明细胞周期蛋白与黑色素瘤的关系对黑色素瘤的诊断、治疗和预后有重要意义.
关键词： 黑色素瘤 细胞周期蛋白 细胞周期蛋白依赖性激酶 -
细胞周期调控与卵巢癌
细胞周期调控需要有多个元件参与,在细胞增殖过程中,细胞周期受细胞周期素、细胞周期素依赖激酶、细胞周期素依赖激酶酶抑制蛋白的精密调控.三者之间对卵巢癌的发生、发展及其预后有一定的相关关系.
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实时荧光定量PCR检测非小细胞肺癌中cdk4基因表达
肺癌的病死率在我国位于恶性肿瘤的前列.细胞增殖周期调控异常是恶性肿瘤的一个重要特征[1],调控细胞周期进程分子机制的核心是细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependenet kinases,CDK)的活性表达与调控,CDK与细胞周期蛋白 1(cyclin D 1)等相结合而激活蛋白激酶活性推动细胞从G1期向S期过渡[2],启动DNA合成,使细胞从G1期进入S期,使细胞分裂加速.
关键词： 癌 非小细胞肺 实时荧光定量聚合酶链反应 细胞周期蛋白依赖性激酶 基因表达 -
2010-2014年中国药科大学杂环化合物专利申请状况分析
根据汤森路透发布的“2015全球创新报告”,中国药科大学位列2010-2014年度杂环化合物领域亚洲创新机构的首位.为了更好地了解中国药科大学的新药研究现状,对中国药科大学2010-2014年度杂环化合物领域的专利申请状况进行了分析,并对重点申请进行了梳理.发现中国药科大学在杂环化合物领域具有申请量大、授权率高的特点,但也存在专利合作条约(PCT)申请量较低的弱点,从而为中国药科大学的知识产权管理工作提出了建议.
