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分子靶向药物与放射治疗
恶性肿瘤是长期严重威胁人类健康和生命的疾病,手术、放、化疗是肿瘤治疗的3大主要治疗手段,临床实践经验告诉我们,合理的综合治疗是取得治疗成功的唯一路径.为此,肿瘤界的学者们一直努力探究以放化疗同步、化疗或放疗与手术合理结合或序贯、精确放疗技术的应用等综合治疗方案,以寻求大限度的提高肿瘤控制率、大限度的降低治疗毒性并改善肿瘤患者的生活质量.
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丹皮酚体外抗肿瘤作用研究进展
丹皮酚为中药牡丹皮的主要活性成分.现代药理研究发现,丹皮酚具有抗菌消炎、解热镇痛、免疫调节、抗肿瘤、抗血栓以及抗氧化等作用.近年来,丹皮酚抗肿瘤作用及机制的研究逐渐成为热点,其在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性以及减轻肿瘤患者对放化疗的不良反应等方面具有独特的优势,且对多种肿瘤细胞均有抑制作用,应用前景广阔,现将近年来丹皮酚体外抗肿瘤作用的研究以及相关机制的探讨综述如下.
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生脉姜黄散对鼻咽癌CNE-2细胞裸鼠移植瘤的放射增敏作用
目的:探讨生脉姜黄散对人鼻咽癌细胞CNE-2裸鼠移植瘤的放射增敏作用及对细胞周期素依赖性激酶6(cyclin-dependent kinase 6,CDK6)蛋白表达的影响,并讨论其增敏作用的相关机制.方法:通过皮下注射肿瘤细胞的方法建立人鼻咽癌裸鼠移植瘤模型,荷瘤鼠随机分为空白组、照射组、生脉姜黄散组、生脉姜黄散联合照射组、顺铂联合照射组,其中生脉姜黄散组和生脉姜黄散联合照射组按照药物高、低剂量(12.87,4.29 g·kg-1)各分为2个亚组.经处理后各组隔日测量移植瘤的大径,计算肿瘤体积抑制率和抑瘤率.免疫组化、蛋白免疫印迹法检测CDK6蛋白表达,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测CDK6 mRNA表达.结果:与空白组比较,其余各组肿瘤生长都受到一定程度的抑制,与照射组比较,生脉姜黄散(12.87 g·kg-1)联合照射组、顺铂联合照射组肿瘤生长明显受到抑制(P＜0.05),肿瘤体积抑制率分别为54.94％,64.9％.与照射组比较,生脉姜黄散(12.87 g·kg-1)联合照射组、顺铂联合照射组CDK6 mRNA和蛋白表达均明显升高(P＜0.05).结论:生脉姜黄散对人鼻咽癌裸鼠移植瘤具有放射增敏作用,其增敏作用可能与细胞周期调控因子CDK6相关.
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姜黄素对肿瘤的抑制和放射增敏作用研究进展
归纳整理近年来各期刊报道的中药提取物姜黄素抗肿瘤和放射增敏作用机制方面的文献.姜黄素在体内外均有一定的抗肿瘤活性,对多种肿瘤细胞有抑制作用,通过抑制肿瘤细胞血管形成,抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤侵袭、诱导肿瘤细胞自噬等多种途径发挥抗肿瘤作用.近年来学者专家们对姜黄素的放射增敏作用进行了研究,初步证实姜黄素通过调节细胞周期,促进肿瘤细胞凋亡,影响信号转导通路等发挥放射增敏作用,对多种肿瘤的预防和治疗有巨大的潜力.但在不同细胞的作用机制尚不明确,因此有必要深入研究.
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CyPA在扶正增效方对肺腺癌放射增敏中作用及其机制
目的:探讨CyPA在扶正增效方对肺腺癌放射增敏中发挥的作用和地位.方法:建立裸鼠人肺腺癌移植瘤模型,当瘤体积达1cm3左右时,一次性给予放射组、中药+放射组瘤体10Gy剂量照射,观察抑瘤率,通过Western blot和Real-time PCR检测CyPA表达.结果:CyPA在中药对肺腺癌放射增敏中的蛋白和mRNA表达检测发现,与对照组比较各组表达均有所下降,尤其放射24h后中药加放射组表达显著降低(P＜0.05).结论:CyPA在中药对肺腺癌放射增敏中发挥着重要作用.
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马蔺子素放射增敏治疗食管癌Ⅲ期临床研究
目的:观察马蔺子素对食管癌的放射增敏作用.方法:马蔺子素合用放疗(用药组)治疗食管癌84例,与单用放疗(对照组)治疗食管癌30例进行对照观察.结果:用药组与对照组的CR+PR率分别为88.24%和86.67%,两组比较,P＞0.05;CR率分别为67.65%和40.0O%,两组比较,P＜0.05.结论:马蔺子素具有客观的放疗增敏(增效)作用,同时不增加病人急性放射反应,耐受良好.
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姜黄素对CNE-2细胞放射敏感性及机制的影响
目的:探讨姜黄素(Cur)对鼻咽癌细胞CNE-2放射敏感性及机制的影响.方法:克隆形成实验检测姜黄素对细胞放射敏感性的影响,Graph prism 6.0拟合细胞存活曲线;流式细胞术(FCM)分析细胞周期变化;基因芯片技术检测细胞长链非编码RNA表达差异,Real-time PCR验证部分差异表达基因.结果:10 μmol·L-1Cur作用24h后,其放射增敏比1.03,表明低浓度的Cur可以增加鼻咽癌细胞的放射敏感性;FCM显示Cur联合照射组G2期细胞显著增加,S期细胞显著下降.GUCY2GP,H2BFXP,LINC00623等lncRNA在姜黄素组细胞中显著上调,ZRANB2-AS2,LOC100506835,FLJ36000等lncRNA在姜黄素组细胞中显著下调.结论:Cur对人鼻咽癌细胞CNE-2具有放射增敏作用,其机制可能与改变细胞周期的分布和长链非编码RNA的表达有关.
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白藜芦醇对人咽鳞癌FADU细胞放射的增敏作用及其对细胞周期的影响
目的 应用白藜芦醇作用于咽鳞癌细胞株FADU,观察其放疗增敏作用.方法 体外培养咽鳞癌细胞株FADU,以细胞毒实验(cytotoxicity test,MTT)检测不同浓度白藜芦醇对细胞增殖抑制情况;用克隆形成法绘制细胞存活曲线,获得白藜芦醇的放射增敏比(sensitive enhancement ratio,SER).以流式细胞术(flow cytometry,FCM)分析对照组、单纯照射组、白藜芦醇组和照射增敏组(白藜芦醇联合照射组)细胞周期变化和凋亡情况.结果 MTT结果显示白藜芦醇对FADU细胞生长抑制作用随药物浓度的增加而增强(P＜0.05).克隆形成实验提示单纯照射组在2Gy时细胞存活分数(surviving fraction at 2Gy,SF2)为0.717±0.062;照射增敏组SF2为0.426±0.035,SER为1.684±0.178,差异有统计学意义(P =0.007).FCM显示FADU细胞经4Gy照射后,G2/M期细胞比例增加,G1期细胞比例减少;经白藜芦醇作用24 h后,G1期细胞比例减少,G2/M期和S期细胞比例增加;当白藜芦醇与4 Gy照射联合应用时,G2/M期细胞比例显著增加,G1期细胞比例显著减少.对照组、单纯照射组、白藜芦醇组和照射增敏组FADU细胞的凋亡率(％)分别为1.94±1.65、4.56±0.92、2.03±1.46及23.11±7.22,照射增敏组凋亡率与其他各处理组比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 白藜芦醇可增强咽鳞癌细胞株FADU放射敏感性,其机制可能与改变细胞周期的分布、诱导细胞凋亡相关.
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当归红芪超滤物对TM40D人乳腺癌荷瘤小鼠的放射增敏作用
目的 探讨当归红芪超滤物是否对TM40D人乳腺癌荷瘤小鼠具有放射增敏效应,并探讨其效应的可能机制.方法 40只TM40D人乳腺癌荷瘤小鼠随机分为对照组、药物组、放射组和联合组,每组10只.各组小鼠待肿瘤体积为120 mm3时,对照组给予0.9％ NaC1溶液0.3 ml/d灌胃;药物组给予当归红芪超滤物1.44 g/kg灌胃;放射组给予一次性6Gy射线照射;联合组给予当归红芪超滤物1.44 g/kg灌胃和一次性6Gy射线照射.各组连续灌胃30d后,观察小鼠移植瘤重量和抑瘤率、肿瘤生长延迟时间(TGD)、肿瘤体积生长至放射治疗前3倍所需时间(TGT3)及联合组的增敏系数(EF),检测各组小鼠肿瘤组织中p53mRNA及其蛋白的表达.结果 联合组小鼠移植瘤重量显著低于对照组、药物组、放射组(P＜0.05或P＜0.01);联合组的抑瘤率显著高于药物组和放射组(P＜0.01).联合组小鼠TGT3、TGD较药物组和放射组明显增加(P＜0.05或P＜0.01),EF为1.95.联合组p53 mRNA及蛋白表达亦明显高于药物组、放射组(P＜0.05).结论 当归红芪超滤物可以增强TM40D人乳腺癌荷瘤小鼠的放射敏感性,其机制可能是通过上调p53蛋白及其mRNA表达而发挥作用.
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MnSOD过量表达与BSO对食管癌细胞系的增敏效应
目的 研究过量表达锰超氧化物歧化酶( MnSOD)在丁胱磺酰亚胺(BSO)作用下对食管癌TE-1细胞放射敏感性的影响.方法 采用慢病毒转染法建立MnSOD过量表达的稳定转染细胞(TE-1 Mm)及空载体细胞(TE-1Mn).RT-PCR、Western blot及流式细胞术等方法检测MnSOD过量表达对细胞增殖、凋亡、放射增敏、活性氧荧光强度及蛋白表达变化的影响.结果 RT-PCR及Western blot证实建立了稳定过量表达MnSOD的TE-1细胞系.TE-1 Mm细胞平皿克隆集落形成能力、活性氧荧光强度降低,细胞凋亡率、细胞生长抑制率、放射增敏比及MnSOD蛋白表达相对量明显增加,与TE-1细胞相比差异均具有统计学意义(P＜0.05).结论 MnSOD过量表达与BSO通过抑制增殖、诱导凋亡、下调细胞内活性氧浓度提高食管癌细胞放射敏感性.
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埃克替尼对人鼻咽癌 CNE -1细胞的放射增敏作用
目的：探讨埃克替尼对人鼻咽癌离体细胞系 CNE -1的放射增敏作用及机制。方法通过实验室对人鼻咽癌 CNE -1进行细胞培养，对不同浓度埃克替尼及不同剂量放疗治疗进行实验分组。利用多靶单击数学模型拟合放射剂量-细胞存活曲线，用 MTT 法观察药物对体外培养的鼻咽癌 CNE -1细胞凋亡的影响，用荧光染色法检测凋亡细胞。采用流式细胞术分析药物对 CNE -1细胞周期的影响，高倍光镜下观察细胞形态。结果埃克替尼作用后，0.094μmol/ L，0.188μmol/ L，0.376μmol/ L 的放射增敏比分别为1.095，1.433，1.639，呈药物浓度依赖性。通过流式细胞仪检测，在药物浓度增加情况下，在4 Gy 照射下可使周期中 G0/ G1有所增高（ P <0.05），S 期所占比率降低（ P <0.05）。药物与放射联合的情况下，细胞凋亡比率增加明显，差异具有统计学意义（ P <0.05）。凋亡指数与药物剂量及放射剂量具有明显相关性（ P <0.05），并且在两者联合的情况下，凋亡的程度有叠加（ P <0.05）。结论埃克替尼对鼻咽癌离体细胞系 CNE -1有明显的放射增敏效益，放射增敏机制与埃克替尼抑制肿瘤细胞的再修复能力，改变细胞分裂周期中分布，从而增加细胞凋亡率有关。
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甘氨双唑钠在恶性肿瘤放疗中的增敏作用
目的 探讨甘氨双唑钠对恶性肿瘤放射治疗的增敏作用及其安全性.方法 84例恶性肿瘤患者分为增敏放疗组(A组)和单纯放疗组(B组).A组42例,用甘氨双唑钠800 mg/m2给药,于30 min内完成静脉滴注,在60 min内进行常规放疗,每周3次,连续用药至疗程结束;B组仅接受常规放疗.结果 A组完全缓解26例(45.2%),B组42例完全缓解19例(23.8%),A组疗效明显优于B组(P<0.05);两组毒副作用无显著差异(P＞0.05).结论 甘氨双唑钠对恶性肿瘤放射治疗增敏效果明显,毒副作用较小,安全性好.
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甘氨双唑钠对食道癌放射治疗增敏作用的疗效观察及护理
目的 探讨甘氨双唑钠对食道癌放射治疗增敏作用的疗效及护理.方法 对2002年6月-2003年6月100例经病理学检查确诊的食道癌病人随机分为综合组和单放组.综合组50例,用甘氨双唑钠以80mg/m2剂量用100ml生理盐水稀释溶解,于30min内完成静脉滴注,并在60min内进行常规放疗,每周2～3次,连续用药至疗程结束,总用药量在6000～9000mg,放疗总剂量在64～68Gy/42～48d;单放组按常规放疗.结果 近期疗效:综合组食道癌CR率66%,单放组26%,2组比较有统计学意义;生存率:综合组的1、2、3年生存数分别是38、22、19例,单放组是26、16、10例,2组比较1、3年生存数有统计学意义;2组不良反应比较无统计学意义.结论 甘氨双唑钠对食道癌放射治疗增敏作用疗效好,副作用小,安全性好,值得推广使用.
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甘氨双唑钠配合放疗治疗食管癌的临床应用与护理
甘氨双唑钠(CMNa)是我国自行设计、筛选、研制的一种新型放化疗增敏剂,我科对27例食管癌患者进行静脉用药(CMNa)加放射治疗.现将护理体会报告如下.
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E1A基因对人宫颈癌细胞放射增敏的实验研究
目的 探讨E1A基因对人宫颈癌细胞的放射增敏作用及其初步的作用机制.方法 将人宫颈癌细胞(Hela)、转染空栽体纳米粒的人宫颈癌细胞(Hela-vector)及转染E1A基因的人宫颈癌细胞(Hela-E1A)分别给以0、2、4、6和8Gy的6MV-X线照射,用集落形成法计算细胞存活分数及放射增敏比(SER),检测E1A基因对人宫颈癌细胞对放射线敏感性的影响;采用RT-PCR检测E1A基因的表达以及E1A基因对Her-2基因表达的影响,采用流式细胞术检测E1A基因对细胞周期的影响.结果 集落形成实验结果显示:经不同剂量照射后Hela-E1A组平均细胞存活分数明显低于Hela和Hela-vector组,而后两组相近.Hela-E1A组D0值为1.23,Hela和Hela-vector组D0值分别为2.51和2.59,放射增敏比(SER)=(2.04);RT-PCR结果显示:E1A基因在Hela细胞中能稳定表达,E1A基因的转染明显降低了Her-2基因在Hela细胞中的表达水平;流式细胞术结果显示:转染E1A基因后,细胞周期出现S期抑制,G2期阻滞.结论 E1A基因能够明显提高人宫颈癌细胞对放射线的敏感性,其作用机制可能与E1A基因抑制了该细胞Her-2基因的表达,使细胞周期再分布有关.
关键词： 人宫颈癌细胞 E1A基因 HER-2基因 PEI-Fe304纳米粒 放射增敏 -
多烯紫杉醇体内对肝癌放化疗及其对p21和bcl-2表达影响
目的:用裸鼠人肝癌模型探讨多烯紫杉醇(docetaxel)对人肝细胞肝癌(HCC)生长抑制影响和在体内对HCC放射增敏作用及其分子机制.方法:用裸鼠制作HCC模型,用药加照射组给药24,48h后分别在室温下用137Cs放射源按分割剂量照射局部肿瘤,实时定量PCR检测多烯紫杉醇作用于肝癌细胞后bcl-2和p21基因表达变化.以肿瘤生长延迟(abso1ute growth delay,AGD)时间即单纯用药组肿瘤从平均0.8cm生长至1.4 cm所需要天数减去空白对照组达到同样大小所需要天数评价多烯紫杉醇抗肿瘤效应.以校正过的生长延迟(normalized growth delay,NGD)时间即用药加照射组肿瘤从0.8 cm到1.4 cm所需要天数减去单纯用药组达到同样大小所需要天数以及放射增敏因子(EF, enhancement factor,即NGD与单纯放射组AGD之比),评价多烯紫杉醇放射增敏效应.结果:在裸鼠体内用药组肿瘤从平均0.8 cm到1.4 cm需要35 d,空白对照组肿瘤从平均0.8 cm到1.4 cm需要23 d,AGD为12 d,单纯照射组为29 d,用药和照射联合处理组需要47 d,单纯用药组为35d,EF为2.0.20 d时,单纯用药组、用药和照射联合处理组肿瘤明显小于对照组(P=0.008,0.005),用药和照射联合处理组肿瘤也明显小于单纯照射组(P=0.002).多烯紫杉醇作用于SMMC-7721细胞后在10 hmol/L和0.5 hmol/L大部分时间点引起p21基因表达上调,但用10 nmol/L多烯紫杉醇分别作用6 h使p21基因mRNA水平短暂下降,0.5 nmol/L浓度作用36 h后p21基因mRNA水平表达也出现下降.结论:多烯紫杉醇在体内具有较强抗HCC作用和放射增敏作用使SMMC-7721细胞p21表达上调,bcl-2下调.
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肝癌组织DNA-PKcs过量表达及其靶向siRNA分子的抗增殖作用
目的:研究肝癌组织中DNA依赖蛋白激酶催化亚基DNA-PKcs的表达差异及其生物学意义.方法:用组织芯片和免疫组化法检测肝胆癌组织86例,肝胆管结石切除肝组织17例标本和正常肝组织70例中DNA-PKcs蛋白表达情况,Western blot检测培养细胞中DNA-PKcs表达,Lipofectamine 2000介导DNA-PKcs的siRNA质粒DNA转染,细胞生长曲线分斩细胞增殖,克隆形成法分析细胞辐射敏感性.结果:组织芯片检测显示,60例肝癌组织细胞中DNA-PKc s阳性表达率＜25%(极低表达),25%-50%(低表达),51%-75%(中等表达)和＞75%(高表达)分别占15%,20%,23.3%和41.7%,而64例正常肝组织中各DNA-PKcs阳性表达率分别为68.7%,10.9%,12.6%和7.8%,表明癌组织DNA-PKcs的表达水平显著高于正常组织(P=0.0008).26例肝癌组织病理切片的免疫组化结果也显示,其DNA-PKcs表达水平显著高于23例非肿瘤性肝组织(P=0.001).Western blot检测结果显示,体外培养的肝癌细胞HepG2,7721和7402中DNA-PKcs表达水平,同样显著高于正常肝细胞LO2.siRNA分子靶向抑制DNA-PKcs表达,不但显著提高HepG2细胞对电离辐射的敏感性,同时还降低肝癌细胞的增殖速度.随着DNA-PKcs表达的抑制,癌基因c-Myc蛋白表达水平也显著降低.结论:肝癌组织细胞中DNA-PKcs表达水平显著高于正常肝组织和非肿瘤性肝病理组织,siRNA抑制DNA-PKcs表达,具有抗癌细胞增殖和放射增敏作用,c-Myc蛋白表达抑制可能是其抗增殖作用的相关机制之一.
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磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号传导通路在子宫颈癌HeLa细胞放射增敏及DNA损伤中的作用
对于中晚期宫颈癌患者,放疗是主要的治疗方法.但如何进一步提高中晚期宫颈癌的放疗效果,是一个亟待解决的问题.
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注射用甘氨双唑钠在胸段食管鳞癌同步化放疗中增敏作用的多中心、随机双盲的Ⅱ期临床研究
目的 观察放射增敏剂注射用甘氨双唑钠在胸段食管鳞癌同步化放疗中的放疗增敏作用和安全性.方法 从2007年12月到2009年12月,把Ⅱ期到仅有锁骨上淋巴结转移的Ⅳ期的胸段食管癌患者随机接受注射用甘氨双唑钠或安慰剂的治疗,同期接受同步放化疗,观察毒副反应和疗效.结果 共入组47例,A组为注射用甘氨双唑钠组共24例,B组为安慰剂组共23例,脱落2例,可评价共45例.中位年龄59岁,Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分别为16例、24例和7例.全组共23例(48.94％)发生了3级毒副反应,A、B两组分别为54.55％和47.83％,没有观察到4级的毒副反应.中位随诊时间12个月,A、B两组在近期疾病控制率分别为95.45％和78.26％ (P=0.19),远期疾病控制率分别59.09％和43.48％ (P=0.30),均无统计学差异.局部复发分别为27.27％和34.78％ (P=0.55),远地转移率分别为18.18％和21.74％ (P=1.0),均无统计学差异.两组在总生存(P=0.43)和无进展生存(P=0.41)上均无统计学差异.2年生存率分别为43.39％和41.62％,2年无进展生存分别为50.33％和42.14％.两组中位生存时间分别为22个月和16个月.结论 注射用甘氨双唑钠在胸段食管鳞癌同步放化疗中,与安慰剂组相比,有一定的增敏作用,但尚无统计学差异.注射用甘氨双唑钠没有增加放化疗的毒副反应,患者耐受性较好.
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恶性肿瘤放射增敏中药的研究
本文综述了放射增敏中药筛选途径及药物特点、放射增敏中药对肺癌、鼻咽癌、食管癌的治疗作用及其可能机制等近20年的研究成果;指出了这些研究仍较粗糙、结果只是初步、研究尚待深入;介绍了放射增敏中药研究的趋势是亲肿瘤增敏剂及多功能增敏剂.
