首页 > 文献资料
-
多灶性卵黄样视网膜病变BEST1基因筛查及临床特征分析
目的 观察多灶性卵黄样视网膜病变(MVR)患者临床特征和BEST1基因筛查结果.方法 回顾性系列病例研究.5个无血缘关系家系的9例MVR患者的18只眼和10名家系中正常成员纳入研究.详细收集患者病史、家族史;患者以及家系正常成员均行佳矫正视力(BCVA)、眼压、屈光度、裂隙灯显微镜、90D前置镜、前房角镜、眼底彩色照相、频域光相干断层扫描(OCT)、眼底自身荧光(AF)、超声生物显微镜检查以及眼轴长度(AL)测量.行眼电图(EOG)检查12只眼;视野检查13只眼.采集患者及其家系正常成员外周静脉血,提取全基因组DNA.采用聚合酶链反应扩增BEST1基因外显子及其侧翼,Sanger测序检测突变.结果 5个家系中,3例先证者具有家族史,其中1个家系为常染色体显性遗传.测序结果发现BEST1基因突变位点4个.其中,3个错义突变(c.140G＞T,p.R47L;c.232A＞T,p.I78F;c.698C＞T,p.P233L);1个缺失突变(c.910_912del,p.D304del).p.R47L和p.I78F为新发现突变位点.患眼BCVA手动～1.0.平均眼压(30.39±11.86) mmHg(l mmHg=0.133 kPa);平均屈光度(-0.33±1.68)D.闭角型青光眼(ACG) 12只眼,房角关闭(AC)4只眼.EOG光峰/暗谷值＜1.55.平均中央前房深度(2.17±0.29) mm.视野呈旁中心暗点至弥漫性缺损改变.平均AL(21.87±0.63) mm.眼底视网膜后极部呈多灶性卵黄样病变.伴ACG者视盘苍白,杯盘比扩大.频域OCT检查显示视网膜水肿,神经上皮层广泛浅脱离,视网膜下强反射沉积物.AF呈强荧光.黄斑区局灶性脉络膜凹陷1只眼.10名家系正常成员基因检测及临床检查均未见异常.结论 MVR患者携带BEST1基因杂合突变;新发现突变位点p.R47L和p.I78F.眼底呈多灶性卵黄样病变;EOG异常;多数患者伴有AC和(或)ACG.
-
家族性渗出性玻璃体视网膜病变的遗传学研究进展
家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是以视网膜血管发育不全为特征的一类遗传性疾病.其遗传异质性较高,包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X染色体连锁隐性遗传等多种遗传方式.目前为止发现有6个基因与其病变相关,分别是Wnt受体卷曲蛋白(FZD4)、Norrie病(NDP)、共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)、四旋蛋白12(TSPAN12)、锌指蛋白408(ZNF408)、驱动蛋白家族成员11 (KIF11)基因.其中,FZD4、NDP、LRP5、TSPAN 12等4个基因在Norrin/Frizzled4信号通路中发挥重要作用.在视网膜毛细血管内皮细胞中,Norrir通过激活Norrin/Frizzled4信号通路特异性控制眼毛细血管的发生.ZNF408与KIF11是近5年来新发现的与FEVR有关的致病基因,其中ZNF408编码在视网膜血管生成中发挥重要作用的转录因子,KIF11在眼发育和维持视网膜形态、功能方面发挥作用.
-
家族性渗出性玻璃体视网膜病变与锌指蛋白408基因的相关性研究
家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传等.锌指蛋白408(ZNF408)是一个新发现与FEVR相关的致病基因.细胞转染研究表明其负显性致病机制;斑马鱼中反义吗啉环寡核苷酸敲降ZNF408表明其参与了视网膜血管发育.了解ZNF408所编码的蛋白结构、基因定位、基本功能以及在视网膜发育中的作用,有助于FEVR发病机制的研究.
-
家族性渗出性玻璃体视网膜病变致病基因及信号传导途径
家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是一种遗传性视网膜血管发育异常的疾病。其遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X染色体连锁隐性遗传等3种。其中，常染色体显性遗传主要与Wnt受体Frizzled-4 (FZD4)和共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)基因位点突变相关;X染色体隐性遗传主要与Norrie病(NDP)基因突变相关；常染色体隐性遗传主要是LRP5基因位点的突变。3种与FEVR相关的致病基因均与Wnt信号传导途径有紧密关联。位于常染色体7q31的四旋蛋白12(Tspan-12)位点的突变也可以导致FEVR，它参与了Norrin-β-catenin信号传导途径。
-
家族性渗出性玻璃体视网膜病变
家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是一种遗传性眼科疾病,是导致青少年视网膜脱离的原因之一.遗传方式有:常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X性连锁遗传.目前与FEVR相关的致病基因有EVR1,EVR2,EVR3,EVR4.临床表现多种多样,其眼底特征表现为周边视网膜无灌注和新生血管形成.荧光素眼底血管造影检查有助于诊断.需与早产儿视网膜病变、Norrie病、视网膜母细胞瘤、Coat's病等相鉴别.通过筛查发现早期患者可使用激光光凝或者冷凝治疗周边无血管区;对于晚期患儿主要行巩膜扣带术或玻璃体切割术,但预后较差.近年来随着对本病分子遗传学和分子生物学研究的深入进展,希望能够找到更加有效的治疗方法,或者通过早期筛查、早期发现早期治疗,使因为FEVR失明的患者越来越少.
-
常染色体显性遗传视锥-视杆营养不良一家系的基因突变检测
视锥视杆营养不良(CORDD)为高度临床异质性和遗传异质性眼病,以视锥细胞受损为主,伴不同程度的视杆细胞损伤[1-3].目前,已明确的CORD致病基因已有25个[1-3].其中,常染色体隐性遗传基因 13个;常染色体显性遗传基因10个;X连锁遗传基因 2个.本研究对1个南方汉族常染色体显性遗传CORD家系的视锥视杆同源盒(CRX)基因突变谱进行了测序验证.现将结果报道如下.
-
遗传性眼底病基因和干细胞治疗趋势与面临的挑战和机遇
遗传性眼底病是造成患者视力不可逆损害的一重要原因,因其预后差、临床缺乏有效干预手段而备受关注.随着大量遗传性眼底病致病基因的发现以及基因编辑技术与干细胞技术的发展,基因与干细胞治疗应运而生,成为治愈这类疾病的新希望.基因治疗更多针对早期遗传性眼底病,以导入野生型基因片段替代突变基因来维持现有的视网膜细胞活力;干细胞治疗则更多地针对晚期遗传性眼底病,以健康的干细胞来置换和填充失去功能的视网膜细胞.虽然基因与干细胞治疗仍面临基因脱靶、分化效率、细胞迁移、长期疗效等诸多问题,但其在临床前期及临床试验中取得的成果不容小觑.随着各种新技术和新材料的出现,势必进一步辅助基因与干细胞治疗策略,为遗传性眼底病的临床治愈带来无限机遇和无限可能.
-
遗传性视网膜疾病基因治疗趋势与面临的挑战
基因诊断技术的快速发展,为基因治疗奠定了基础并拓展了广阔空间.基因替代疗法、抗新生血管基因疗法、光遗传基因疗法等多种方法的视网膜疾病基因治疗临床试验正在开展并取得丰硕成果,逐步证实了遗传性视网膜疾病基因治疗的有效性和安全性.新兴的基因编辑技术在治疗视网膜显性遗传或基因较大不能应用腺相关病毒载体治疗的隐性遗传病的动物实验研究也展现了良好的前景,使大部分视网膜遗传疾病理论上都有希望用安全高效的腺相关病毒载体得到治疗.了解遗传性视网膜疾病基因治疗趋势与面临的挑战,共同努力面对挑战,相信基因治疗很快将造福于中国遗传性视网膜疾病患者.
-
家族性渗出性玻璃体视网膜病变患者基因突变检测结果及临床特征分析
目的 观察家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)患者Norrie病(NDP)、卷曲蛋白4(FZD4)、低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)、四旋蛋白12(TSPAN12)基因突变与临床表型.方法 回顾性系列病例研究.4个无血缘关系家系的9例FEVR患者的18只眼和5名家系中正常成员纳入研究.详细收集患者病史、家族史;患者以及家系正常成员均行佳矫正视力、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)检查.采集患者及其家系正常成员外周静脉血,提取全基因组DNA.采用聚合酶链反应扩增候选致病基因NDP、FZD4、LRP5、TSPAN 12的全部外显子编码区及连接非转录的序列,直接测序法检测潜在致病基因突变.Polyphen2和SIFT软件明确该基因突变位点的有害性及可能引起的蛋白结构改变.结果DNA测序结果发现,家系2患者(Ⅰ1、Ⅱ1)第6外显子存在c.1330C＞T(p.R444C)错义突变.Polyphen2程序预测分析结果显示,蛋白替换分值为0.882;SIFT分析提示为致病性突变.先证者(Ⅱ1)双眼呈现不同程度的周边血管发育停滞、血管纡曲、纤维血管形成.FFA检查可见左眼视盘、黄斑向颞侧牵拉,颞侧血管走行平直,呈毛刷状,周边可见新生血管及大片无灌注区.其父亲(Ⅰ 1)双眼视网膜周边血管异常,走行平直,呈毛刷状.家系中所有受检者FZD4、NDP、TSPAN 12基因均未检测到突变位点.结论 LRP5基因突变位点c.1330C＞T(p.R444C)是FEVR患者的致病基因;相同基因突变位点,具有不同临床表型.
-
视网膜色素变性和视锥-视杆细胞营养不良患者的基因型及临床表型分析
目的 观察视网膜色素变性(RP)和视锥-视杆细胞营养不良(CORD)患者基因突变及临床表型.方法 临床检查确诊的37例RP患者和6例CORD患者以及95名家庭成员纳入研究.详细收集患者病史、家族史;患者以及家庭成员均行佳矫正视力、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、彩色眼底照相、光相干断层扫描、全视野视网膜电图、荧光素眼底血管造影检查.采集患者及其家庭成员外周静脉血,提取全基因组DNA.应用目标区域捕获结合二代测序技术对目前已知的232个视网膜疾病致病基因进行相关基因筛查,确定候选致病基因突变位点;聚合酶链反应和直接测序法进行验证,并在家庭成员中进行共分离,确定致病性突变位点.分析RP、CORD患者的基因型与临床表型的关系.结果 37例RP患者中,13例来自6个家系,其中常染色体显性遗传RP 10例(4个家系),常染色体隐性遗传RP 3例(2个家系);24例为散发RP.6例CORD患者来自4个家系,均为常染色体隐性遗传.43例患者中,21例患者检测出致病性基因突变,检测阳性率48.8％.21例患者中,RP患者15例,检测出USH2A、RP1、MYO7A、C8orf37、RPGR、SNRNP200、CRX、PRPF31、C2orf71、IMPDH1等10个致病性基因突变;典型RP 10例,无色素性RP2例,Usher综合征2型3例.CORD患者6例,均检测到致病性基因突变.其中,ABCA4、RIMS1基因突变各2例,CLN3基因突变1例,CRB1和RPGR双基因突变1例.结论 RP和CORD具有基因型多样化,临床表型相似性;早期RP和CORD诊断需结合临床表型和基因检测分析才能终确定.
关键词： 视网膜疾病/遗传学 色素性视网膜炎/遗传学 DNA突变分析 表型 -
卷曲蛋白4基因新致病突变p.E160K引起家族性渗出性玻璃体视网膜病变
目的 研究1个常染色体显性遗传家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)家系的致病基因突变.方法 一个3代常染色体显性遗传FEVR家系中3例患者及1例患者的配偶纳入研究.先证者,男,5岁.其母亲和外公眼底均表现为典型的FEVR改变;父亲眼底检查正常.采集所有受试者外周静脉血,提取基因组DNA,扩增候选致病基因Norrie病、卷曲蛋白4(FZD4)、低密度脂蛋白受体相关蛋白5、四旋蛋白12、锌指蛋白408基因的全部编码区及外显子-内含子交界区剪切位点附近的序列,直接测序法检测潜在致病基因突变.应用分析软件明确该基因突变位点的保守性、有害性及可能引起的蛋白结构改变.结果 3例患者及先证者父亲共检测到5个单核苷酸变异,滤过小等位基因频率值高于0.001的高频变异位点4个,可疑致病突变位点1个即FZD4基因c.478G＞A.该突变位点所对应的氨基酸改变为FZD4基因所编码蛋白的第160号氨基酸从谷氨酸突变为赖氨酸(p.E160K).基因型和表型共分离验证结果表明,FZD4 p.E160K为该家系的致病突变位点.蛋白序列同源性分析结果显示,该突变位点在多个物种中均高度保守;功能性分析结果显示,该突变为有害性突变;晶体结构分析结果显示,该突变能够引起第160号氨基酸位点与第152号天冬酰胺间的氢键消失,影响蛋白的三级结构和正常功能.结论 发现并证实了该家系FZD4 p.E160K为FEVR的新突变位点.
