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应用高效液相色谱-质谱/质谱联用技术检测贝达喹啉血药浓度
目的 采用高效液相色谱-质谱/质谱联用(HPLC-MS/MS)技术检测人血浆中贝达喹啉浓度,并对其应用效果进行评价.方法 人血浆样品经乙腈沉淀蛋白等处理后检测,液相色谱采用Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱(2.1mm×100 mm,3.5μm)为分析柱,以甲醇-5mmol/L甲酸铵水溶液(含0.1％甲酸)(85∶15,V/V)为流动相,质谱使用电喷雾离子源(ESI),以正离子多反应监测(MRM)方式进行检测,分析时间为3 min.结果 本测定方法不受血浆中内源性物质干扰,贝达喹啉母离子和定量子离子的质荷比(m/z)为555.2→58.3,标准曲线线性范围为0.1～5.0 μg/ml,方法的日内、日间精密度(相对标准偏差,RSD)均小于10％,准确率为97.8％～107％.用建立的方法检测了12例服用贝达喹啉的结核病患者,服药剂量为每日400 mg时,贝达喹啉峰浓度为(3.17±1.14) μg/ml,谷浓度为(1.12±0.64) μg/ml;服药剂量为200 mg/次,每周3次时,贝达喹啉峰浓度为(2.01±0.87) μg/ml,谷浓度为(0.65±0.30) μg/ml,48份样本血药浓度均在检测范围内(0.1～5.0 μg/ml).结论 本研究建立了抗结核新药贝达喹啉血浆中药物浓度的HPLC-MS/MS联用方法,该方法适用于临床结核病患者血浆样品中贝达喹啉浓度的快速分析.
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耐多药结核分枝杆菌对贝达喹啉的耐药性及其与基因型关系分析
目的：分析耐多药结核分枝杆菌菌株对贝达喹啉( Bedaquiline, BDQ)的耐药性并探讨耐药表型与基因型之间的关联,为临床合理使用贝达喹啉治疗耐多药结核病( multidrug-resistant tu-berculosis, MDR-TB)提供科学依据。方法选取2015年重庆市结核病防治所分离的全敏感临床株100株、MDR-TB临床株77株、2007—2008年全国结核病耐药基线调查收集的 MDR-TB菌株210株,采用微孔板法测定BDQ的低抑菌浓度(MIC),并采用间隔区寡核苷酸分型方法(Spoligotyping)对其进行基因分型,进一步比较MDR-TB菌株中北京基因型和非北京基因型的BDQ耐药率差异。结果287株MDR菌株中,BDQ的MIC50为0.03μg/ml,MIC90为0.25μg/ml,BDQ耐药株19株,耐药率为6.6%(19/287),北京基因型菌株195株,非北京基因型菌株92株,北京基因型菌株对BDQ的耐药率[4.6%(9/195)]低于非北京基因型[10.9%(10/92)](χ2=3.955,P=0.047)。100株全敏感菌株中, BDQ的MIC50为0.03μg/ml,MIC90为0.12μg/ml,北京基因型与非北京基因型菌株数分别为63株、37株,均未发现BDQ耐药株。结论 BDQ对MDR结核分枝杆菌有较好的体外抗菌活性,MDR菌株非北京基因型与BDQ耐药相关,北京基因型菌株对BDQ的敏感性优于非北京基因型。
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贝达喹啉治疗耐多药结核病安全性与有效性的系统评价
目的:评价贝达喹啉治疗耐多药结核病的疗效与安全性.方法:计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、维普数据库、中国期刊全文数据库及万方数据库,并辅以手工检索和其他检索,收集贝达喹啉治疗耐多药肺结核的随机对照试验(对照组患者采用常规治疗,观察组患者采用贝达喹啉联合常规治疗),检索时间截至2018年6月.由2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并采用Jadad量表评价文献方法学质量后,采用RevMan 5.2.3软件进行文献荟萃分析(Meta分析).结果:共纳入两篇文献,均为Ⅱ期临床试验,合计207例患者.Meta分析结果显示,用药24周后,观察组患者的痰菌阴转率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者治愈率、不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05).在治疗结束后的长期随访中发现,观察组患者的死亡率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),但这不能说明患者死亡与贝达喹啉的治疗有关.结论:基于现有随机对照试验结果,贝达喹啉联合常规治疗可有效治疗耐多药肺结核,其效果优于常规治疗,不良反应发生率与常规治疗相当,但仍需Ⅲ期临床试验进一步验证.
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贝达喹啉治疗耐药结核病的研究进展
耐药结核病是全球结核病控制规划面临的主要挑战,需要采用二线抗结核药物治疗,但治疗效果并不十分理想,故亟须研究和开发新型抗结核药物.贝达喹啉(bedaquiline)是过去40多年中美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗耐药结核病的第一种药物,该药能有效提高耐药结核病的临床疗效及缩短治疗时间.本文综述了贝达喹啉治疗耐药结核病的作用机制、临床试验、不良反应和药物-药物相互作用及耐药机制的研究进展,以提高临床对贝达喹啉的认识.
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富马酸贝达喹啉有关物质的合成
目的 在抗结核药富马酸贝达喹啉的合成工艺中发现易生成脱溴杂质.为了对原料药的有关物质进行定量控制,本文分析了该杂质产生的原因,设计并合成了杂质对照品.方法 以3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(3)为原料,经正丁基锂脱溴制得3-苄基-2-甲氧基喹啉(7),7与3-二甲氨基-1-(萘-5-基)丙酮(4)反应,制得脱溴杂质1-(2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇(2),该杂质经HPLC定位确证为贝达喹啉粗品中的难除杂质.结果与结论 目标化合物经MS、1H-NMR和13C-NMR确证结构,并通过优化工艺条件,减少了该杂质的生成,使产品质量符合药典标准.
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新型抗结核药物贝达喹啉的作用及其研究进展
贝达喹啉是近年来第一个具有全新抗结核杆菌机制的药物,是治疗结核杆菌感染的有力武器.贝达喹啉通过特异性地抑制结核杆菌的ATP合酶发挥作用,对耐药和非耐药结核杆菌均有作用.动物实验和临床试验均证实了贝达喹啉对结核的有效性和安全性.本文在检索国内外文献的基础上,对贝达喹啉的作用机制、体外抗菌活性、临床前研究和临床研究等方面的研究进展进行了综述.
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贝达喹啉治疗结核病的研究进展
结核病依然是全球重大公共卫生问题.耐多药和广泛耐药结核病的出现与蔓延是结核病控制面临的一大挑战.目前WHO推荐用于治疗耐药结核病的化疗药物存在种类少、疗效欠佳、不良反应多、疗程长等不足,因此,开发新型作用机制的抗结核药势在必行.贝达喹啉,靶点为分枝杆菌ATP合成酶,具有作用机制新颖、耐药率、半衰期长、特异性高、抗菌活性强、缩短耐多药结核病疗程,安全性良好等优点,但是同时也存在难以解释的高致死率等缺陷.本文主要从抗菌及耐药机制、药代动力学、抗菌活性、临床试验、安全性方面综述贝达喹啉治疗结核病的研究进展.
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治疗耐多药结核病新药贝达喹啉
结核病是一种严重危害人类健康的慢性传染病,而其中的耐多药结核已成为结核病控制工作的巨大挑战之一.贝达喹啉(bedaquiline)作为美国食品与药物管理局批准的首个治疗耐多药结核病药物,必将在结核病防治领域发挥巨大作用.本文依据新文献报道,从作用机制、临床研究、安全性等方面综述了新药贝达喹啉在治疗耐多药结核病方面的优缺点,对其合成路线进行了评述,后对该药的临床应用前景进行了展望.
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贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗耐多药肺结核患者的长期疗效及安全性观察
目的 观察贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗耐多药肺结核患者的临床安全性、耐受性及长期疗效观察.方法 于2010年3月至2013年3月期间,南京市胸科医院参加了“贝达喹啉作为多重耐药结核病治疗方案一部分治疗痰检阳性的耐多药肺结核患者的全球多中心Ⅱ期临床、开放性试验研究”,并在疗程结束停药后随访3年.结果 全球共招募225例耐多药肺结核患者,南京市胸科医院作为中国的5个研究分中心之一,共选例6例,其中男4例,女2例,年龄21～65岁,无脱组,完成整个治疗周期96周和为期3年的随访周期.6例中5例患者病灶达到显著吸收,痰结核菌培养均阴转,转阴时间分别为8、8、12、12、36周.1例痰结核培养持续阳性,药敏结果证实为耐多药肺结核,影像学表现为右肺结核性毁损伴多个空洞.治疗中不良反应主要集中在白细胞减少、肝功能异常、高尿酸血症、低钾血症、可以耐受的胃肠道反应、乏力、关节肌肉酸痛.结论 贝达喹啉联合常规方案治疗耐多药肺结核患者获得了较好的临床疗效且临床安全性较高,丰富了耐多药肺结核患者的临床药物选择,为耐多药肺结核患者的治疗提供了新的思路.
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贝达喹啉治疗耐多药结核病的研究进展
全球耐药结核病疫情严峻,耐多药结核病(MDR-TB)患者治疗成功率较低,成为WHO终止结核病策略目标的障碍.WHO现行的MDR-TB治疗方案循证等级较低且药物毒性大,研发抗结核新药势在必行.贝达喹啉(Bdq)具有独特的作用机制和药代动力学特点,不易与其他抗MDR-TB药物产生交叉耐药,能缩短MDR-TB的痰培养阴转时间,提高痰培养阴转率,有望成为缩短MDR-TB疗程的先行者,但在应用Bdq治疗MDR-TB患者的过程中应警惕其药物毒性.
