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基于系统药理学探索女贞子有效成分的药理作用机制
目的 通过系统药理学方法 预测中药女贞子的活性成分和作用靶点及相关疾病.方法 利用系统药理学方法 ,构建女贞子分子数据库,以口服生物利用度和类药性作为评估标准筛选出女贞子的活性成分,通过预测活性成分的作用靶点构建活性成分―靶点―疾病网络.结果 筛选女贞子活性分子118个,构建了由6个候选化合物分子和30个作用靶点、30个靶点主要作用的16种疾病关系组成的活性成分―靶点―疾病网络,疾病多涉及心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤、精神障碍、免疫系统疾病、呼吸道疾病、血液系统疾病、内分泌系统疾病等.结论 本研究通过采用系统药理学方法 对女贞子进行活性成分筛选和靶点预测,构建了活性成分―靶点―疾病网络图,系统地分析阐释了药物、靶点、疾病之间的联系,为进一步深入研究女贞子的作用机制提供了精确的靶点基础.
关键词： 女贞子 系统药理学 活性成分预测 活性成分―靶点―疾病网络 -
基于系统药理学探索中药玉屏风口服液有效成分的作用机制
目的 通过系统药理学方法 预测中药玉屏风口服液的活性成分和作用靶点及相关疾病.方法利用系统药理学方法构建玉屏风分子数据库,采用口服生物利用度与类药性评估筛选玉屏风的活性成分,通过预测活性成分的作用靶点构建活性成分-靶点-疾病网络.结果 筛选玉屏风活性分子298个,构建了8个候选化合物分子、48个作用靶点、11种疾病关系,得到活性成分-靶点-疾病网络;疾病多涉及免疫系统疾病、营养和代谢疾病、心血管疾病、皮肤和结缔组织疾病、消化和内分泌系统疾病、神经系统疾病、肿瘤等.结论 通过构建玉屏风分子-靶点-疾病网络图,可系统性阐释药物成分、靶点、疾病之间的联系,为深入研究玉屏风药理作用机制提供了精确的靶点基础.
关键词： 玉屏风口服液 系统药理学 活性成分预测 活性成分-靶点-疾病网络 -
基于系统药理方法挖掘六君子汤的关键靶点与治疗疾病
目的 通过系统药理学的方法挖掘六君子汤的关键靶标,为进一步研究六君子汤的作用机制提供新的方向.方法 基于数据库及文献构建了六君子汤的成分组合库;通过口服生物利用度、药物相似度及半衰期三个参数对化学成分进行活性筛选,在此基础上,通过SysDT靶点预测模型进行活性成分的靶点预测,然后通过Cytoscape软件构建活性成分-预测靶点网络;后通过网络分析筛选出关键靶点,结合Uniprot数据库的靶点的疾病信息来构建靶点-疾病网络,并通过统计分析得出六君子汤的主治疾病.结果 通过中心性算法进行计算分析得到六君子汤中重要的四个靶点分别是环氧酶-2(PTGS2)、环氧酶-1(PTGS1)、γ-氨基丁酸受体α-1亚型(GARBRA1)、PKA催化剂C-α亚型的mRNA (PRKACA);结合Uniprot数据库获得与六君子汤的关键靶点相对应的疾病信息,统计发现该方对于溃疡性结肠炎和众多炎症可能具有治疗效果,同时对于前列腺癌、乳腺癌、实体瘤等癌症,以及心血管疾病、血栓症和阿兹海默症也显示出潜在的治疗作用,与部分已发表论文相互印证,其治疗癌症与阿兹海默症的效果还有待进一步研究.结论 基于系统药理学的研究方法有助于寻找六君子汤的关键靶点和疾病网络,为深入研究六君子汤的作用机制提供新的研究方向和思路.
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系统药理学:中医药学研究新理论和新技术
中医药作用机制研究对发现中药治疗优势和推动现代医学的发展具有重大意义.然而,传统的基于靶点高亲和力、高选择性和强生物学效应的药物研究策略与中药和靶点的弱作用、低选择性以及中药多分子的整体性作用特点存在巨大鸿沟,难以客观揭示中药的功效基础.本文将综述系统药理学研究领域的新近研究进展,同时结合研究者的实践,重点介绍如何将系统药理学的新理论和新技术应用于中药弱结合药物的开发.通过系统分析中药“药-靶-效”的潜在规律,提出了中药“弱结合-显效”理论,建立了靶点群拓扑结构及动力学分析新方法,揭示了中药弱结合显效新模式.为从系统水平研究和分析中药的功效机制,以及新药开发,老药新用,天然产物开发利用提供了新思路.
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基于系统药理学的现代中药研究体系
由于系统生物学的高速发展,以及系统生物学对现代药理学领域的深刻影响,近年来正在形成一个新兴的、跨学科分支,即系统药理学(Systems Pharmacology).然而系统药理学无论在理论和方法上均不成熟.尤其是,如何将系统药理学的思想和理论用于中药研究尚缺乏探索性工作.本文将综述当前系统药理学的新进展,同时结合研究者的实践,重点介绍如何将药效学、药动学以及网络、组学以及系统分析综合起来,形成一个统一的完整的、可供开展中药药理学、药效学的预测和验证研究的系统模型.从而为从系统水平研究和分析中药和机体的相互作用,以及新药开发、靶点发现、新的治疗策略等提供新的研究方法.文章后介绍了研究者新开发的中药系统药理学数据库和分析平台软件.
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基于系统药理学探索莪术有效成分的药理作用机制
目的:通过一系列系统药理学方法初步探讨了莪术有效成分的药理作用机制.方法:利用中药系统药理学分析平台(TCMSP)数据库获取莪术中有效成分;从PharmMapper Server中获得莪术有效成分的靶蛋白;UniProt数据库中获取靶标的基因名称并于CTD数据库中获取基因相对应的疾病;运用网络可视化软件,构建莪术有效成分-靶点-疾病相互作用网络;借助DAVID工具进行莪术有效成分蛋白质群的基因本位论(GO)分析和靶蛋白作用通路的富集分析.结果:文本挖掘结果表明莪术主要相关疾病有肿瘤性疾病、神经系统疾病和代谢性疾病;GO分析结果表明莪术主要通过类固醇激素介导的信号通路、从RNA聚合酶Ⅱ启动子的转录起始、凋亡过程的负调控、肽基络氨酸磷酸化、蛋白质自磷酸化、视黄酸受体信号通路、从RNA聚合酶Ⅱ启动子的转录的正调节等作用发挥生物学功能;信号通路富集结果表明莪术主要作用蛋白与癌症途径,PPAR信号通路,癌症中的蛋白多糖,非小细胞癌,PI3K-Akt信号通路等信号通路有关.结论:莪术可能主要通过调控癌症途径,PPARP,PI3K-Akt信号通路等多途径发挥其药理作用.综合运用系统药理学的方法可以实现快速而全面地分析药物的药理作用.
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基于系统药理学方法筛选抗急性髓系白血病的中药活性分子
目的:筛选抗急性髓系白血病(AML)中药活性分子.方法:搜集治疗急白草药及化合物,通过系统药理学方法预测药物成药性质,潜在靶点以及潜在巯基消耗特性.选择口服生物利用度、类药性和巯基消耗活性较高的紫草素作为验证分子.构建潜在活性化合物-靶点、靶点-疾病网络,通过拓扑学特性筛选关键靶点及潜在活性分子.利用谷胱甘肽(glutathione,GSH)试剂盒及邻苯二甲醛(OPA)荧光法检测加入紫草素后还原型GSH含量变化.数字表达谱芯片检测紫草素100 μg·L-1处理HL-60细胞48 h后基因表达.结果:在治疗AML的40味草药的4 024个化合物中,经过口服生物利用度(0B),类药性(drug-likeness,DL)及巯基消耗特性筛选获得72个分子,后通过与AML相关靶点联系筛选出10个潜在活性化合物.实验验证紫草素消耗细胞及化学体系内GSH,预测靶点能够调控基因芯片的差异基因(100 μg·L-1,48 h).结论:本方法可用于研究中药的物质基础,有助于挖掘治疗AML中药活性分子,为抗AML药物研究提供借鉴.
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基于系统药理模式挖掘中药寒热药性的关键靶标和疾病网络
目的:通过系统药理学的方法挖掘影响中药寒热药性的关键靶标,为进一步研究寒热药性的实质提供新的思路.方法:构建寒热中药成分数据库;通过活性成分筛选及网络打靶构建有效成分-靶点网络;通过网络分析筛选出关键靶点,并以此构建靶点-疾病网络.结果:通过网络分析得到寒性中药网络中有PTGS2、PTGS1和SCN5A关键靶点,热性中药网络中有GABRA1、PTGS2和PTGS1关键靶点;寒性中药对于前列腺癌、乳腺癌等癌症及心血管疾病具有潜在的治疗作用,而热性中药在阿兹海默症、疼痛、认知障碍、焦虑症、帕金森症等精神类疾病方面显示出一定的应用价值.结论:基于系统药理学的研究方法有助于寻找寒热药性的关键靶点和疾病网络,为深入诠释寒热药性的生物学本质提供有益的信息和数据支撑.
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酸枣仁汤治疗失眠的有效成分预测与靶点通路分析
目的:本研究通过系统药理学方法探讨酸枣仁汤治疗失眠的有效成分、靶点及通路.方法:借助中药系统药理学分析平台(TCMSP)数据库筛选出酸枣仁汤中有效成分和相关靶标蛋白后,运用网络可视化软件Cytoscape 3.5.1构建酸枣仁汤有效成分-靶标相互作用网络进行拓扑学分析,同时利用STRING在线数据库进行蛋白质与蛋白质相互作用(PPI)网络的构建与分析.从Uniprot数据库中获取靶标蛋白的基因名称后,借助David数据库进行KEGG通路功能富集分析.基于上述方法研究酸枣仁汤治疗失眠的作用机制.结果:酸枣仁汤的关键化合物有槲皮素(quercetin)、山奈酚(kaempferol)、7-甲氧基-2-甲基异黄酮(7-methoxy-2-methyl)等,其中黄酮类化合物占主要部分,预测其为酸枣仁汤的核心成分.关键靶标有前列腺素G/H合酶2(prostaglandin G/H synthase 2)、雌激素受体(estrogen receptor)、钙调素(calmodulin)等;PPI网络图显示转录因子AP-1(JUN)、原癌基因c-fos(FOS)、细胞肿瘤抗原p53(TP53)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、转录因子p65(RELA)、Myc原癌基因蛋白(MYC)、丝裂原活化蛋白激酶14 (MAPK14)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、白细胞介素8 (IL-8)、表皮生长因子(EGF)、白细胞介素-6(IL-6)、丝裂原活化蛋白激酶8(MAPK8)、肿瘤坏死因子(TNF)、表皮生长因子受体(EGFR)等是酸枣仁汤的关键蛋白;KEGG结果表明酸枣仁汤主要作用与乙型肝炎(hepatitis B)、癌症通路(pathways in cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、前列腺癌(prostate cancer)等信号通路有关.结论:酸枣仁汤是通过多种途径,多种信号通路作用于多种靶点发挥其药物功效.利用系统药理学通过多种数据库与统计分析软件可以有效预测与分析药物的潜在作用与起效机制.
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基于系统药理学方法研究头痛宁胶囊治疗偏头痛的TNF机制
头痛宁胶囊是一种临床上治疗偏头痛的中药制剂,疗效确切.该研究采用系统药理学方法对头痛宁胶囊治疗偏头痛的药效成分及TNF机制进行了系统的研究.首先,从数据库中收集头痛宁胶囊单味药材所含化学成分,首次采用ADME性质预测初筛头痛宁胶囊的活性成分,然后利用CSDT模型进行靶标的搜寻和识别,并通过TTD等常见数据库将靶点映射在偏头痛疾病上来确定作用靶标.通过DAVID在线分析工具对靶标进行KEGG通路分析获得与TNF机制相关的靶标.后,采用Cytoscape软件构建"药材-成分-靶标"之间的网络关系图,通过度值和介数中心度的分析,确定TNF通路中的关键药效成分及靶标,并对该作用机制进行初步探讨.结果表明,头痛宁胶囊中19个化合物与8个靶标在治疗偏头痛的TNF通路中起着至关重要的作用.该研究为头痛宁胶囊药效物质基础及作用机制研究提供了一种新的研究策略,为该制剂药效标志物的确定及临床研究提供了必要的理论依据.
关键词： 偏头痛 头痛宁胶囊 系统药理学 肿瘤坏死因子信号通路 -
基于系统药理学探索甘草有效成分甘草甜素的药理作用机制
该文拟通过一系列系统药理学方法探讨甘草甜素的药理作用机制.运用文本挖掘工具,获得甘草甜素主要相关疾病;在Polysearch和PubChem数据库获得甘草甜素的靶蛋白;运用网络可视化软件,构建甘草甜素靶蛋白质相互作用网络;借助基因本位论(GO)工具分析甘草甜素蛋白质群;通路富集分析甘草甜素靶蛋白的作用通路.文本挖掘结果表明甘草甜素主要相关疾病有慢性丙型肝炎、慢性肝炎、肝炎、HIV病毒、肝癌等;基因本位论分析结果表明甘草甜素主要通过修饰蛋白、修饰染色质等作用发挥生物学功能;信号通路富集结果表明甘草甜素主要作用蛋白与MAPK信号通路、Toll样受体信号通路、神经营养因子信号通路、癌症途径以及细胞凋亡等信号通路相关.可见,甘草甜素可能主要通过调控MAPK信号通路、Toll样受体信号通路等多途径发挥其药理作用.综合运用系统药理学的方法可以实现快速而全面的分析药物的药理作用.
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基于系统药理学研究远志治疗阿尔茨海默病的作用机制
为了揭示远志治疗阿尔茨海默病的潜在活性成分群及其分子网络作用机制,本文收集了已报道的远志111个化学成分,经过口服吸收利用度、类药性和血脑屏障通透性筛选,得到远志中10个活性分子,其中(口山)酮类化合物3个、皂苷类化合物1个、寡糖酯类化合物3个和其他类3个.继而运用反向药效团匹配的方法进行靶点预测,经验证得到与阿尔茨海默病相关靶点13个,其中核心靶点2个,即beta-secretase l和glycogen synthase kinase-3 beta;利用KEGG数据库与GO富集分析进一步挖掘远志防治阿尔茨海默病的分子网络机制,得到映射代谢调控通路3条,主要通路为细胞凋亡通路.本文应用系统药理学的方法发现远志中的多种活性成分通过与多个靶点的相互作用,多通路调控Aβ的生成与细胞的凋亡,进而起到治疗阿尔茨海默病的作用,为远志治疗阿尔茨海默病的临床使用提供一定的科学依据.
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阿尔茨海默病治疗药物研发全面受挫及其思考
以往30年中针对众多靶点的阿尔茨海默病(AD)治疗药物的研发,虽然全球药业公司、政府、研究机构、大学和风险投资机构等都投入了大量的人力物力资源,但2003年以来FDA没有批准一个AD药物上市.究其原因,固然与无法早期诊断、治疗策略欠佳及患者的遗传多态性带来药物反应的多样性等因素有关,更主要的原因可能是对包括AD在内的许多复杂性疾病发病机制的了解还很肤浅.继续按照目前思路针对单个靶点的AD药物研发可能不是明智的做法.系统生物医学等发展为认知疾病网络机制及基于系统药理学的多靶点药物研发带来了希望;建立在深入的基础研究水平上的神经干细胞移植或小分子药物影响神经干细胞再生可能成为AD治疗的新途径;生物标志物的发现为研究AD发病机制及新型药物研发将带来启迪.
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基于系统药理学研究柴胡治疗情志疾病异病同治的机制
目的 探究柴胡发挥疏肝解郁功效治疗情志疾病的分子靶点及机制.方法 利用系统药理学方法对柴胡疏肝解郁功效的有效成分、靶点、疾病信息开展研究,构建了“疾病-靶点”及“药物-靶点”网络,并对网络进行拓扑学分析和系统药理学研究.结果 得出中医情志疾病发病的相关靶点共计25个.柴胡中直接与靶点相关的成分为118个,其中核心成分共计8个.柴胡治疗情志疾病的分子机制是通过其中的118个成分与25个情志疾病潜在靶点群之间相互作用产生的,其中8个核心成分在治疗过程中起到核心作用.结论 通过系统药理学模型的构建,从系统层面解释柴胡发挥疏肝解郁治疗情志疾病分子机制,为中药功效机制阐明及中医异病同治理论的研究奠定理论基础.
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基于系统药理学的续断治疗骨质疏松作用机制研究
目的 利用系统药理学的方法探讨续断治疗骨质疏松的可能作用机制.方法 使用中药系统药理学数据库(TCMSP)获得续断的药物成分,筛选活性成分,预测靶蛋白.在TTD和CTD数据库查询骨质疏松对应靶蛋白,构建药物-靶蛋白-疾病相互作用网络.借助DAVID数据库对核心靶蛋白作用通路进行分析.利用String数据库构建主要信号通路的蛋白质相互作用网络.结果 获得7个续断活性成分及其63个靶蛋白,筛选到骨质疏松疾病靶蛋白118个,得到续断与骨质疏松交叉作用蛋白118个,进而富集到与细胞增殖分化及免疫功能等相关的24条信号通路,其中PI3K-KT信号通路包含有多数量的相关基因.String数据库分析表明AKT1、MAPK1、MAPK3在信号通路中出现的频率较高.结论 续断可能主要通过AKT1、MAPK1、MAPK3影响PI3K-AKT信号通路治疗骨质疏松.
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清气凉营颗粒抗流感病毒药效学研究和分子机制分析
目的 探讨清气凉营颗粒抗流感病毒药效学研究和分子机制分析.方法 体内实验验证清气凉营颗粒抗甲型流感药效,同时利用活性成分筛选、靶点预测技术,结合生物信息学手段,确定清气凉营颗粒治疗流感的特异性靶点,并进行信号通路富集分析,探讨其治疗流感的分子机制.结果 体内实验显示清气凉营颗粒具有抗甲型流感的作用,而其抗流感的分子机制主要参与了Wnt信号通路,调控细菌侵袭性上皮细胞信号通路,同时也影响了致病性大肠杆菌感染信号通路、军团杆菌病信号通路和甲型流感信号等通路.结论 清气凉营颗粒主要从抑制细菌感染、抗病毒感染和抑制病毒复制3个方面抑制流感.
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基于系统药理学方法的四君子汤活性成分预测
目的:通过系统药理学方法预测四君子汤的活性成分.方法:利用系统药理学方法,构建四君子汤分子数据库,采用口服生物利用度和类药性评估对四君子汤的活性成分进行预测.结果:四君子汤中有52个化合物满足口服生物利用度(0B)≥30％,类药性指数(DL) ≥0.18.结论:四君子汤中有52个化合物具有较好的药理学活性,可进行下一步化合物-靶点-疾病(C-T-D)网络构建的研究.
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基于“能量医学”理论探讨中药的治病物质基础
通过对十三五规划教材《中药学》所收载的各类中药的功效及化学成分、药理作用,以及炮制前后功能变化与其化学成分之间的关联性进行了比较分析,论证中药的多靶点系统治疗作用;同时讨论了中药研究中存在的一些问题.认为单一的化学成分理论很难完全解释中药治疗疾病的物质基础.提出中药治疗疾病的物质基础除化学成分外,还应包括“能量物质”,如热能、光能、电磁能、机械能及信息能等能量物质.
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银屑灵计算机系统药理学研究
目的 运用化学信息学和系统生物学技术对银屑灵5种主要化学成分（绿原酸、芍药苷、异秦皮啶、阿魏酸、落新妇苷）的生理活性进行预测。方法 采用GeneGo公司Metadrug软件研究银屑灵主要化学成分的靶标与可能的分子作用机制。结果 绿原酸、芍药苷、阿魏酸和落新妇苷的预测靶标与银屑病的发病机制没有直接关系；异秦皮啶的预测靶标环氧合酶-2(Cyclooxygenae-2，COX-2)和5-脂加氧酶(Lipoxygenase，5-LOX)是炎症反应的关键酶。落新妇苷的预测靶标ABCG2与细胞的药物分子转运有关。结论 在银屑灵5种主要化学成分中，异秦皮啶与银屑病的发病机理相关，可能是活性成分；落新妇苷与细胞的药物分子转运有关，可能是辅助成分，其他3种成分可能是无效成分。
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基于系统药理学研究香附治疗原发性痛经的作用机制
目的:探讨香附治疗原发性痛经的作用机制.方法:通过系统药理学研究平台(TCMSP)挖掘香附治疗原发性痛经的潜在活性分子及相应的靶点,并利用Uniprot、DAVID等数据库筛选与原发性痛经相关的治疗靶点,将其映射到KEGG数据库,分析其潜在的作用机制.结果:应用系统药理学方法从香附中筛选出14种候选活性分子及83种与原发性痛经发生、发展密切相关的靶点蛋白.利用Cytoscape软件构建香附的活性分子一靶点网络,其中节点数97个,药物分子与靶点的相互作用关系187条;从KEGG数据库中获得的与原发性痛经相关的通路有24条,其中大部分靶点蛋白集中分布在VEGF信号通路、HIF-1信号通路、Toll样受体信号通路.结论:香附以多分子、多靶点、多通路的方式治疗原发性痛经,靶点蛋白映射的多条通路主要涉及调节原发性痛经患者体内炎症因子、前列腺素合成、新生血管的形成等过程.
