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来那度胺治疗多发性骨髓瘤患者静脉血栓预防策略比较
目的:比较阿司匹林(ASA)和低分子量肝素(LMWH)在来那度胺治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者中,预防静脉血栓栓塞(VTE)的疗效和安全性.方法:通过计算机进行系统文献检索,采用Cochrane协作网系统评价法,纳入来那度胺治疗多发性骨髓瘤的随机对照试验(RCT)和观察性队列研究进行回顾性分析.结果:共纳入了9项研究,1298例使用ASA或低分子肝素预防来那度胺治疗新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)或复发/难治性骨髓瘤(RRMM)静脉血栓形成.患者的TE风险更高汇总数据研究表明,ASA预防来那度胺治疗NDMM总的VTE发生率10.6％[95％CI:8.7-12.4],尚未发现ASA用于预防来那度胺治疗RRMM研究.低分子肝素预防来那度胺治疗NDMM和RRMM患者总的VTE发生率为1.4％[95％CI:0.48-4.09].在以来那度胺为基础治疗的NDMM中,使用ASA预防静脉血栓,RD方案的VTE发生率为18.9％[95％CI:14.9-23.0],而Rd的VTE发生率为10.3％[95％CI:6.6-14.0],两者比较具有显著意义(P﹤0.0001);在NDMM中,使用ASA预防静脉血栓,单纯以来那度胺联合地塞米松(RD+Rd)的VTE发生率为20.2％[95％CI:16.5-24.0],而单纯MPR方案的VTE发生率为4.2％[95％CI:2.3-6.0],两者比较具有显著意义(P﹤0.0001).结论:对于以来那度胺为基础的治疗多发性骨髓瘤患者,目前常用的血栓预防方案是ASA.在NDMM中,使用ASA预防静脉血栓栓塞,RD方案的VTE发生率明显高于Rd方案,单纯以来那度胺联合地塞米松(RD+Rd)的VTE发生率明显高于单纯MPR方案.因此,ASA可能不适于RD方案静脉血栓栓塞预防,但可能是MPR方案一个安全的选择.在未来的研究中,需要更多的研究比较ASA与LMWH的疗效和安全性.
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含有来那度胺的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床效果探讨
目的:本文主要探究对多发性骨髓瘤患者采用含有来那度胺的化疗方案治疗的临床效果.方法:本次研究从本院2015年1月-2016年12月间收治的多发性骨髓瘤患者中选取60例符合研究要求的患者作为研究样本,采用随机数学法将其分为两组(对照组与观察组),对照组患者采用地塞米松+来那度胺化疗方案;观察组患者采用地塞米松+马法兰联合来那度胺化疗方案,观察两组患者临床疗效与不良反应.结果:观察组患者的治疗效果明显高于对照组患者(P<0.05);两组患者不良反应发生情况主要为:III度、II度血小板减少、IV度中性粒细胞减少、III度白细胞减少,且观察组患者发生不良反应率低于对照组患者(P<0.05).结论:采用地塞米松+马法兰联合来那度胺化疗方案治疗多发性骨髓瘤患者,有利于提高患者临床疗效,减少不良反应发生率.
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来那度胺可抑制单核细胞向M2型巨噬细胞分化及相关细胞因子的分泌
目的 探索来那度胺在肿瘤微环境中对于单核细胞向M2型巨噬细胞分化及IL-10、VEGF和TGF-β1水平的影响.方法 密度梯度离心法分离初治淋巴瘤患者及健康志愿者外周血单个核细胞(PBMCs).用Transwel124孔板共培养PBMCs与淋巴瘤细胞系HUT-78,并于共培养体系中加入来那度胺.流式细胞术分析肿瘤相关巨噬细胞(TAM)特征性表型CD68和CD163的表达,ELISA法检测共培养体系细胞因子IL-10、VEGF和TGF-β1的含量.结果 在PBMCs与HUT-78构成的体外共培养体系中加入来那度胺后,CD68+、CD163+、CD68+ CD163+细胞及CD68+ CD163+在CD68+细胞中所占比例均有显著的下降(P＜0.05).加入来那度胺后患者组CD68+ CD163+/CD68+下降程度明显高于健康志愿者(P＜0.05).加入来那度胺的患者共培养组相对于未加来那度胺的共培养组IL-10和VEGF水平均有显著下降(P＜0.01,P＜0.05).结论 来那度胺在PBMCs与淋巴瘤细胞构建的体外共培养体系中能够有效抑制单核细胞向M2型TAM的分化,且能够抑制患者组共培养体系中IL-10、VEGF分泌.
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羟脑苷脂(CRBN)在来那度胺抗骨髓瘤活性中的分子机制
羟脑苷脂(Cereblon,CRBN)是一种具有离子蛋白酶活性的大脑相关蛋白,可与DNA损伤结合蛋白-1(DDB1)、滞蛋白4(Cullin4,Cul4A或Cul4B)和调节因子Cullins 1(RoC1)相互作用形成功能牲E3泛素连接酶复合物(CRBN-CRL4),结合底物后通过泛素-蛋白酶体途径进行蛋白水解.它也是免疫调节剂(IMiD)抗骨髓瘤作用的必需靶蛋白.来那度胺与CRBN结合时会招募新的底物,使其结合在CRBN-CRL4上,导致其泛素化和蛋白酶体依赖的降解增加,从而产生抗骨髓瘤活性.与该复合物结合的底物有IKZF1、IKZF3蛋白和谷氨酰胺合成酶(GS)等,来那度胺处理后的IKZF1和IKZF3的CRBN依赖性降解也是H2O2介导的氧化应激的结果.除了泛素化依赖外,来那度胺还能通过介导非泛素依赖性途径,以竞争性阻止CRBN结合CD147-MCT1,以调节其抗肿瘤活性;其还能通过调节miRNA水平,CRBN结合下游蛋白AGO2的表达在多发性骨髓瘤(MM)细胞中起作用.来那度胺抗骨髓瘤活性的分子机制有很多种,本文从泛素化途径和非泛素化途径2方面就CRBN在来那度胺抗骨髓瘤活性的分子机制作一综述.
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来那度胺在复发难治性血液系统疾病中的研究及应用进展
来那度胺是一种新型免疫调节剂,是沙利度胺的衍生物,对于血液系统疾病具有较高的治疗反应率和安全性.本文的目的在于评估来那度胺在复发难治性多发性骨髓瘤、复发难治性慢性淋巴细胞性白血病、复发难治性急性髓系白血病、复发难治性非霍奇金淋巴瘤、复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤、复发难治性POEMS综合征疾病的治疗中的疗效及安全性,就来那度胺在复发难治性血液系统疾病中的新临床研究及其应用进展作一综述.
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来那度胺在骨髓纤维化中的研究及应用进展
骨髓纤维化是难以治愈的干细胞克隆性疾病,大部分患者的治疗以保守治疗为主,但治疗效果并不理想.来那度胺作为新型免疫调节剂在治疗血液疾病中显示出了较好的效果.近几年来的研究显示,来那度胺在骨髓纤维化中也展现了一定的疗效.单药来那度胺对比沙利度胺具有更高的反应率,临床症状明显改善.JAK2抑制剂Ruxolitinib联合来那度胺不仅能够改善患者的生活质量,还能延长患者生存期.除此之外,来那度胺联合强的松对于治疗骨髓纤维化更加有效,安全性更高,来那度胺能够明显改善患者的临床症状,尤其是贫血,而强的松能够减轻来那度胺带来的血液毒性.本文的目的在于评估来那度胺在骨髓纤维化治疗中的有效性及安全性,因此就来那度胺在骨髓纤维化中的新临床研究及应用进展作一综述.
关键词： 骨髓纤维化 来那度胺 Ruxolitinib 强的松 -
多发性骨髓瘤继发第二肿瘤的研究进展
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种恶性浆细胞疾病,其特点是克隆性增殖的恶性浆细胞在骨髓微环境中不规则积聚、浸润,分泌大量的单克隆免疫球蛋白(M蛋白),引起不同程度的贫血、骨破坏、肾功能不全、高钙血症和感染等一系列表现.由于MM患者生存时间较短,其第二肿瘤的发生尚未得到人们的足够重视,但随着蛋白酶体抑制剂、来那度胺等新型药物的出现,MM患者的总体生存率获得大幅度提高,其长远并发症也随之增加,尤其是MM治疗后第二肿瘤的发生,不但增加了治疗难度,也显著影响患者的总体生存率.因此,MM第二肿瘤的发生已成为其治疗中一个新的临床挑战.本文就治疗相关因素、MM本身因素及宿主本身因素的新研究进展作一综述.
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来那度胺在慢性淋巴细胞白血病中应用的研究进展
近年来,慢性淋巴细胞白血病发病率越来越高,微环境和免疫系统异常在其发病机制中起重要作用.常规化疗方案如FCR会加重免疫系统功能缺陷,导致患者感染率增加,造成不良预后.来那度胺的出现改变了这种状况.近年来的研究表明,来那度胺单药应用治疗难治复发CLL患者总有效率(ORR)大概32％-47％,完全缓解(CR)大概7％-13％;来那度胺与美罗华联用治疗复发难治CLL患者ORR大概53％-66％,CR大概12％-13％;且与其他药物如ofatumumab联合时,均显著提高了复发难治CLL患者的疗效且大大减少了不良反应,其不良反应主要为中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、溶瘤综合征(tumor lysis syndrome,TLS)、燃瘤反应(TFR)和静脉血栓栓塞(VTE).本文就近几年来那度胺在CLL中的应用进展做一综述.
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POEMS综合征治疗研究新进展
POEMS综合征是一种罕见的浆细胞异常增多的多系统受累的副瘤综合征,治疗大多为大剂量化疗后干细胞移植.近几年,为了提高POEMS综合征患者的有效性和安全性,出现了更多的试验治疗方案,如免疫调节剂、烷化剂和细胞因子诱导的杀伤细胞等.来那度胺对于难治复发的POEMS综合征以及内分泌病变明显的患者效果明显,细胞因子诱导的杀伤细胞也是一种安全有效的治疗POEMS综合征的方案.本文分别阐述免疫调节剂、烷化剂、细胞因子诱导的杀伤细胞、干细胞移植、蛋白酶体抑制剂以及单克隆抗体对于POEMS综合征治疗的有效性和安全性,就POEMS综合征治疗的新临床研究进展作一综述.
关键词： POEMS综合征 来那度胺 细胞因子诱导的杀伤细胞 干细胞移植 美法仑 -
来那度胺联合小剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效观察
目的:探讨来那度胺联合小剂量地塞米松(Rd)治疗多发性骨髓瘤(multiple myloma,MM)的临床疗效及安全性.方法:回顾性分析2013年5月至2015年6月我院收治的19例MM患者,采用以来那度胺联合地塞米松为主的治疗方案,来那度胺口服治疗剂量为25 mg/d,连续服用21 d,所有患者分别在化疗周期的第1-4,7-10和13-16天每日口服地塞米松10 mg治疗,28 d为1个化疗周期,其中有7例患者接受RCd方案化疗(联合并环磷酰胺化疗).结果:19例患者接受初次诱导治疗后有3例达到CR,3例达到VGPR,10例达到PR,3例SD,总有效率(ORR=CR+ VGPR+ PR)为84％,2个疗程后ORR为89％,5例合并肾功能损害患者有4例在治疗早期(第1个疗程)肾功能得到明显改善,4例患者发生血液学毒性,5例患者出现Ⅰ度皮疹,4例患者出现消化道副反应.结论:以来那度胺为主的联合化疗方案具有良好的抗骨髓瘤疗效,能够迅速控制病情,并具有克服MM耐药性的能力,同时能改善肾功能不全患者的不良预后,在硼替佐米治疗过的患者中,仍有较高的缓解率,且副作用低,安全性高.
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中国多发性骨髓瘤患者接受来那度胺的多中心非干预性前瞻性观察研究
目的 本研究针对接受来那度胺治疗的中国多发性骨髓瘤(MM)成年患者,基于真实世界研究模式,针对当前中国真实的临床情况进行整体分析,以评价来那度胺对中国MM患者真实的效益、风险和治疗价值.方法 本研究是一项前瞻性、多中心、非干预性临床研究,累计入选了来自国内12家医院2013年6月-2015年11月期间连续收治的165例接受来那度胺治疗的MM患者.所有入选者的用药方案均由主管医生决定.记录项目包括基线资料、细胞遗传学、治疗方案和疗程、安全性及生存等.结果 (1)复发/难治性MM(RRMM)患者共计126例,初治MM患者有25例,维持治疗MM有19例.RRMM中可行疗效评估者达到120例,其总体有效率为61.7％;其中16例(13.3％)达非常好的部分缓解,14例(11.7％)为完全缓解,4例(3.3％)为严格意义的完全缓解,因此达非常好的部分缓解及以上的患者占28.3％.(2)对120例RRMM中位随访13个月,其总体中位无进展生存(PFS)期为12个月,应用来那度胺后的中位生存期为19个月,中位总体生存(OS)期为62个月.(3)单因素分析结果显示:染色体核型正常(G显带)、国际分期体系(ISS)分期为Ⅰ～Ⅱ期、荧光免疫杂交检测t(4;14)阴性、来那度胺治疗前未出现硼替佐米耐药、佳疗效达部分缓解(PR)及其以上是应用来那度胺后PFS预后良好因素,来那度胺治疗前未出现硼替佐米耐药、佳疗效达PR及其以上、非原发耐药是OS预后良好的因素.多因素分析结果显示:佳疗效达PR及其以上水平是PFS预后良好的独立因素;而非原发耐药、来那度胺治疗前未出现硼替佐米耐药对OS具有独立预后意义.(4) 165例患者均纳入不良反应事件统计范围内,其中在≥3级的副作用中,白细胞减少19例(11.5％),血小板减少21例(12.7％),而中性粒细胞减少达21例(12.7％),终有7例患者因药物毒副作用停药.结论 选择不同的含来那度胺的联合方案,在RRMM患者中总体有效率可达61.7％,PFS期达12个月,OS期达62个月,且药物毒性反应可耐受.佳疗效达PR及其以上水平是PFS预后良好的独立因素,而非原发耐药、来那度胺治疗前未出现硼替佐米耐药对OS具有独立预后意义.临床试验注册 美国临床试验数据库,注册号 NCT01947309
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自体外周血造血干细胞移植治疗POEMS综合征
回顾性分析采用自体外周血造血干细胞移植(auto-PBSCT)治疗POEMS综合征的疗效及安全性.6例患者用大剂量马法兰预处理后进行auto-PBSCT治疗,干细胞动员采用环磷酰胺后注射粒细胞集落刺激因子,其中1例以胸腹水为首发表现的患者动员前予Rd方案(来那度胺+地塞米松)治疗.患者耐受性好,移植后均迅速造血重建,无移植相关死亡,3个月后血清血管内皮生长因子水平明显下降/恢复正常,神经系统缓解的比例为5/6.
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硼替佐米与来那度胺及地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤45例
多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病,常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血及肾脏损害等.由于正常免疫球蛋白的生成受到抑制,容易出现各种细菌性感染.目前,治疗MM方案较多.2008年9月-2013年7月,我们采用硼替佐米、来那度胺、地塞米松联合治疗复发性或难治性MM 45例,疗效满意.现分析报告如下.
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沙利度胺的研究及临床应用新进展
沙利度胺及其衍生物来那度胺在治疗骨髓瘤及骨髓增生异常综合征方面有着确切的疗效,已经通过了美国FDA的审批.近年来,沙利度胺在治疗实体瘤、血液恶性肿瘤以及其他炎性疾病方面的研究层出不穷.本文以近2年来国内外有关沙利度胺研究的新文献报道为基础,对沙利度胺在临床前及临床方面研究的新进展进行了综述.
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来那度胺联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤的疗效及安全性分析
目的:评价来那度胺联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)的疗效及不良反应.方法:计算机检索Pubmed/Medline、Embase、Ovid、Karger、Google scholar、中国期刊网数据库(CNKI)、万方数据库、维普网(VIP),对纳入的文献进行评价并提取相关数据.采用RevMan5.3软件对提取的数据进行meta分析,计算有效率和不良反应发生率,各效应量均以95％CI表示,统计检验水准为α=0.05.结果:共纳入6个队列研究进行后续分析.结果显示,来那度胺联合利妥昔单抗治疗的总有效率(完全缓解±部分缓解)为64％(95％CI:46％～81％,I2=81％),初始患者的总有效率为85％(95％CI:76％～93％,I2=0),难治复发患者的总有效率为51％(95％CI:40％～63％,I2=27％),来那度胺给药剂量20 mg,28 d为1个周期,用药21d,休息7d,利妥昔单抗每周375 mg·m-2的给药方案更有效,总有效率为85％(95％CI:76％～93％),相较之下,来那度胺的给药剂量为10 mg,28d为1个周期,用药28d,休息0d,利妥昔单抗每周375 mg·m-2的给药方案次之,总有效率为57％(95％CI:32％～81％).Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少是来那度胺常见的不良反应,发生率为43％(95％CI:20％～67％),而Ⅲ/Ⅳ级血小板减少的发生率略低,为16％(95％CI:9％～22％).其他报道较多的不良反应包括贫血、感染性发热、疲劳、皮疹等.结论:如果患者耐受性良好,对于不适用其他治疗方案的MCL患者,来那度胺联合利妥西单抗是一个可供选择的治疗方案.
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来那度胺在多发性骨髓瘤治疗中的应用
多发性骨髓瘤目前仍是无法治愈的恶性血液系统疾病，复发、耐药、治疗相关毒性仍是阻碍患者生存的重要因素。来那度胺是新一代免疫调节剂，具有抗血管生成、改善免疫功能和肿瘤杀伤、改变骨髓微环境等独特的多重的作用机制。来那度胺在复发难治性多发性骨髓瘤的治疗中显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存率。在新诊断的多发性骨髓瘤初始治疗中也获得了较高的缓解率。它在巩固维持治疗中更是显著延长了PFS和生存期，为长期“控制”多发性骨髓瘤提供了新的治疗策略。
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来那度胺在多发性骨髓瘤中的应用
来那度胺是新型免疫调节药物.国外研究显示来那度胺单药或联合其他抗骨髓瘤药物对初治或复发/ 难治多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)均有较好的疗效.可以通过剂量调整用于治疗不同程度肾功能损害的骨髓瘤患者,并能使部分患者肾功能得到改善.继发性髓外病变通常提示预后较差,初步研究也提示来那度胺对这部分患者有一定的疗效.以来那度胺为基础的治疗同样也可以作为自体干细胞移植前的诱导治疗.
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来那度胺临床使用的不良反应调查与分析
目的：分析来那度胺近8年的药物不良反应。方法从 CNKI 和PubMed 数据库中检索近8年关于来那度胺不良反应的报道，并根据性别、年龄、用药原因、给药剂量及临床表现等进行筛选和分析。结果369例患者中，来那度胺的药物不良反应主要集中在25 mg? d-1剂量时；老年患者（≥60岁）严重不良反应发生率明显高于中青年患者；不良反应主要为血液系统损害（36．81％）。结论来那度胺在临床上使用时要密切注意血液系统损害的等不良反应的表现，同时，当肿瘤患者全身免疫力下降时，用来那度胺要特别慎重，以免病情加重。
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新型免疫调节药来那度胺的专利技术分析
来那度胺是由Celgene公司研发并上市的一种免疫调节药,是医药领域的超级重磅炸弹式药物.本文对来那度胺相关专利申请进行了分析,并深入解读了原研企业的专利申请与专利布局策略,对比分析了竞争企业的专利挑战策略,为国内医药研发机构及有关企业对来那度胺的研究开发提供参考.
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从阿托伐他汀和来那度胺专利诉讼案件获得的启示——药物专利中存在的技术要点隐藏
在药物领域中,有效的保护创新技术的手段无疑是利用专利进行保护.本文从两个著名的无效诉讼案件(阿托伐他汀案和来那度胺案)出发,阐释药物专利中存在的技术要点隐藏,与专利法第二十二条第三款(创造性)和第二十六条第三款(充分公开)要求之间的关系.
