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  • 含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基嘧啶类ALK抑制剂的合成及抗肿瘤活性

    作者:郭继红;邢凌云;赵天铭;郭明;翟鑫

    目的 设计并合成结构新颖的含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基嘧啶类ALK抑制剂.方法 基于色瑞替尼与ALK蛋白的共晶模型及其构效关系,设计了含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基嘧啶类新化合物;以2-氟硝基苯为原料,经取代、氯代、氧化、还原、环合、N-烃化反应得到关键中间体4-(2-氨基-5-氯嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4-b]1,1-二氧代噻嗪,该中间体与取代芳胺进行氨解反应得目标化合物I1 ~I11;化合物I11与环胺进行Mannich反应得到目标物I12~I15.采用MTT法及HTRF激酶测试法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性.结果与结论 合成了15个未见文献报道的新化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证;部分目标化合物显示出较好的活性,其中,4-(5-氯-2-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4-b]噻嗪-1,1-二氧化物(I1)活性为突出,其抑制人间变性大细胞淋巴瘤细胞株Karpas299和人肺腺癌细胞株H2228的IC50值分别为0.024、0.14 μmol·L-1,化合物I1抑制ALK激酶的IC50值为14.2 nmol·L-1,与色瑞替尼接近.

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