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帕布昔利布文献资料
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抗癌新药帕布昔利布的合成工艺改进
目的 改进细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂帕布昔利布的原研合成路线.方法 以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯为原料,经取代、还原、氧化等多步反应合成目标化合物.结果与结论 在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇时用乙酸乙酯-甲醇(体积比1∶1)淬灭反应,经硅藻土助滤简便了后处理操作;在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-乙酮时用活性二氧化锰替代N-甲基-N-氧化吗啉,降低了成本;在制备中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮时使用N-溴代丁二酰亚胺作为氧化和溴代试剂,减少了反应步骤;在制备中间体4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯时以双三甲基硅基胺基锂作活化剂,使该步偶联反应的收率提高了10.2％.目标物的结构经1H-NMR、13C-NMR及ESI-MS谱确证,改进后的路线总收率为20.6％(以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯计,原研路线的总收率为4.8％).优化后的工艺路线所用原料廉价易得,步骤较少,收率较高,可为工业化生产提供参考.
关键词： 帕布昔利布 细胞周期蛋白依赖性激酶 抑制剂 工艺改进
