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  • ERK5 MAPK在genistein对MDA-MB-231细胞增殖抑制中的作用

    作者:李晶;李忠;莫宝庆

    目的探讨ERK5(extracellular-regulated kinase 5)MAPK(mitogen-activated protein kinase)信号转导通路与genistein对人乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖抑制作用的关系.方法采用噻唑蓝(MTT)比色法检测genistein对MDA-MB-231增殖的抑制作用;采用流式细胞仪检测细胞凋亡情况;应用western blot分别检测ERK5总蛋白和凋亡相关蛋白Bax、Caspase3的表达.结果genistein对MDA-MB-231细胞增殖有明显的抑制作用;流式细胞仪检测到细胞产生凋亡;western blot分析提示genistein抑制ERK5总蛋白的表达,促进Bax和Caspase3蛋白表达.结论genistein可以影响ERK5 MAPK信号转导通路,使凋亡相关蛋白表达增加,抑制MDA-MB-231细胞增殖.

  • MEK5/ERK5在大鼠脊髓损伤修复过程中表达水平动态变化及临床意义

    作者:谢斌华;王栋;李青

    目的 以大鼠为模型观察脊髓损伤修复过程中MEK5/ERK5(mitogen extracellular signal-regulated kinase 5/extracellular signal kinase 5)表达水平变化及临床指导意义.方法 将成年健康雄性大鼠随机分为实验组和假手术组,应用western-blotting蛋白质印迹技术和Real-Time PCR实时荧光定量检测技术分别检测脊髓损伤后1天,3天,7天,14天后MEK5、ERK5两种蛋白及其mRNA表达水平动态变化情况,通过考察P-ERK(phosphorylated extracellular signal kinase 5)表达水平考察ERK5激活情况.结果 RT-PCR显示实验组组MEK5 mRNA和ERK5 mRNA表达水平均随时间呈逐渐增加的动态变化规律,且与假手术组相比表达水平明显增加;Western blotting显示实验组MEK5表达水平随时间先增加后回落,ERK5表达水平随时间逐渐增加,P-ERK表达水平随时间增加.结论 ERK5表达水平与脊髓损伤修复过程呈正相关,ERK5的促组织细胞分裂增殖的功能可能有助于脊髓损伤加速修复.

  • ERK5调节成骨细胞功能的研究

    作者:程群;朱汉民;甘洁民;缪应新;施泓

    目的 研究ERK5在成骨细胞的表达及IL-6对其表达的调控,初步探讨ERK5在成骨细胞增殖分化中的作用.方法 应用免疫印迹法检测人、大鼠、小鼠成骨细胞和MG-63细胞ERK5的表达;用IL-6作用于MG-63细胞,检测小同时间和剂量干预后ERK5和P-ERK5表达情况,构建ERK5 siRNA和空白对照质粒,转染MG-63细胞,IL-6干预细胞后检测各组细胞增殖率、碱性磷酸酶活性和骨钙素表达的差异.结果 在人、大鼠、小鼠成骨细胞和MG-63细胞巾均有ERK5的表达;IL-6可呈时间、剂量依赖性的提高ERK5的磷酸化;与对照组相比,ERK5 siRNA的成骨细胞IL-6刺激后增殖降低,骨钙素表达量下降且差异有统计学意义,而碱性磷酸酶活性的变化差异无显著性.结论 成骨细胞ERK5信号通路的活性受IL-6调控,ERK5信号通路参与了成骨细胞的增殖分化.

  • ERK5在小鼠骨质疏松性骨折愈合过程中作用的实验研究

    作者:盛晓赟;郭来威;闫亮;万浪;姜金;夏亚一

    目的 通过构建小鼠骨质疏松骨折模型,研究ERK5在骨质疏松性骨折愈合过程中的作用.方法 将108只6周龄雌性昆明小鼠随机分成4组,通过手术切除小鼠双侧卵巢及小鼠股骨离断分别构建骨质疏松(OVX)和骨折模型(Fracture),然后给实验组小鼠每日腹腔注射ERK5特异性阻断剂XMD8-92,于1 w、2w、4w后分别处死一定数量的小鼠,取术侧股骨标本,行X线片检查、股骨骨痂Micro-CT、HE染色及免疫组织化学染色检查,观察骨折端骨小梁生长情况,骨痂内成骨相关蛋白及ERK5表达情况.结果 给予实验小鼠注射XMD8-92后第2周及第4周,Fracture组小鼠骨痂生长较快,骨小梁数目较多,厚度较大,成骨相关蛋白ALP、Runx2的表达相对较多(P<0.05),而Fracture+ XMD8-92组小鼠骨痂生长则相对缓慢,骨小梁稀少且绯薄,结构相对较乱,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、Runx2表达较少(P<0.05);且OVX+ Fracture+ XMD8-92组小鼠与OVX+ Fracture组小鼠相比,骨小梁生成更少且紊乱,骨痂生长明显延迟,ALP、Runx2表达量显著减少(P<0.05).结论 ERK5影响骨折端骨痂形成的速度和质量,在促进骨质疏松性骨折愈合过程中起着十分重要的生理作用.

  • 神经调节素对脑缺血再灌注损伤后神经组织形态结构的影响

    作者:谷宁;季亚清;张睿;郝翠;李红云;郭云良

    目的 探讨神经调节素1β(NRG1β)对脑缺血再灌注损伤后改善受损神经组织形态结构的保护作用.方法 应用线栓法建立大鼠大脑中动脉闭塞模型,按照随机对照原则分为假手术组、模型组、治疗组、抑制剂组、抑制剂+治疗组.经颈内动脉注射5μl(2 μg/kg)NRG1β和ERK5抑制剂BIX02189 5μl(4 mg/kg)干预治疗.激光多普勒测量局部脑血流量(rCBF);TTC染色检测脑梗死体积;HE染色观察脑组织病理改变;透射电镜观察血脑屏障超微结构,免疫组化检测pERK5表达水平.结果 脑缺血后,大鼠rCBF显著下降至造模前的30%及以下,再灌注后rCBF恢复至造模前的80%及以上.模型组大鼠皮质区出现梗死灶,神经元结构损伤较重,pERK5表达增强.与模型组比较,治疗组大鼠pERK5表达进一步增强(P<0.05),脑梗死体积明显缩小(P<0.01),神经元结构损伤减轻.抑制剂组pERK5表达显著降低,脑梗死体积显著增大,神经细胞损伤严重.抑制剂+治疗组大鼠pERK5表达较抑制剂组增强(P<0.01),脑梗死体积较抑制剂组显著缩小(P<0.001),神经细胞损伤程度较抑制剂组显著减轻(P<0.001).结论 NRG1β可能通过激活ERK5信号通路,改善梗死区脑组织的形态结构和超微结构,减轻脑组织损伤,发挥神经保护的作用.

  • 血管内皮细胞的ERK信号转导通路调节机制研究

    作者:张旻

    胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)作为MAPK家族中的一员,是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,负责传递丝裂原信号的信号转导蛋白,在调控细胞生长、发育、分裂及细胞间功能的同步性等多种生理功能中起着重要作用.现就ERK家族中五种亚族: ERK1/ERK2、ERK3/ERK4、ERK5的生物学特性以及对动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)病程的发展中各环节的应激调节功能做一总述,将ERKs信号通路作为调控AS等相关的代谢疾病的关键方向.

  • 回药失荅剌知丸对脑缺血再灌注大鼠脑组织ERK5蛋白激酶表达的影响

    作者:丁婷婷;贾孟辉;侯荔桉;王娜琳;贾戌生

    目的:探讨失荅剌知丸对脑缺血再灌注大鼠脑组织ERK5蛋白激酶表达的影响;方法:将238只SD大鼠随机分为17组,每组14只,分别为:空白组,假手术组,模型再灌注、尼莫地平再灌注1d、3d、7d组,失荅剌知丸再灌注高、中、低剂量1d、3d、7d组,以上各组除空白、假手术组外,均采用线栓法制备局灶性脑缺血再灌注模型(MCAO).空白组、假手术组、模型组均用0.9%氯化钠溶液灌胃,灌胃剂量为1mL/100g;尼莫地平组予以浓度为1.08g/L、剂量1mL/100g的稀释液灌胃;失荅剌知丸高剂量组予以浓度为4.5g/mL、中剂量组予以浓度为3.0g/mL、低剂量组予以浓度为1.Sg/mL,灌胃剂量按1mL/100g的原方浓缩剂灌胃;以上各组每天同一时间灌胃,1天2次.各组分别在缺血再灌注后1d、3d、7d各时间点取材后,采用蛋白免疫印迹法(Western blot)测定脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中P-ERK5蛋白激酶的相对表达情况;逆转录—聚合酶链反应(RT-PCR)测定脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中ERK5激酶的相对表达情况.结果:Western blot结果示:磷酸化活化后的P-ERK5蛋白激酶表达结果示:(1)各药物组与模型组比较,差异有统计学意义(P<0.05);(2)尼莫地平组与失荅剌知丸低剂量组比较有统计学意义(P<0.05),与失荅剌知丸中剂量组比较没有统计学意义(P>0.05),与失荅剌知丸高剂量组比较差异性显著(P<0.01);(3)失答刺知丸各剂量组1d、3d、7d比较,P-ERK5蛋白激酶的表达随着治疗时间的延长依次增加,其中失荅刺知丸高剂量7d组表达量高.RT-PCR结果同P-ERK5激酶Western blot结果.结论:失荅刺知丸对脑缺血有一定的治疗作用,且可上调蛋白激酶ERK5表达,这可能与治疗过程中激活MAPK/ERK5通路,促使ERK5蛋白激酶磷酸化活化为P-ERK5,从而发挥其神经保护的作用有关.

  • BMP9通过ERK5信号通路调控根尖牙乳头干细胞成骨/成牙本质分化

    作者:孔令姣;王金华

    目的 研究骨形成蛋白9(BMP9)是否通过激活ERK5信号通路调控永生化根尖牙乳头干细胞(iSCAP)成骨/成牙本质向分化.方法 首先使用ERK5抑制剂BIX02189作用于BMP9的腺病毒转染iSCAP,采用Western blotting检测ERK5蛋白的磷酸化水平变化;然后通过碱性磷酸酶(ALP)染色、RT?PCR及茜素红染色检测成骨/成牙本质相关基因Runx2、OCN、OPN和DMP1的表达,研究BMP9对iSCAP成骨/成牙本质分化的影响.结果 BMP9可以上调ERK5磷酸化水平,BIX02189干预后ERK5磷酸化下降;ALP染色,RT?PCR检测表达及茜素红染色均发现BMP9可以促进Runx2、OCN、OPN、DMP1阳性表达,而BIX02189则抑制成骨/成牙本质分化.结论 BMP9可以通过激活ERK5信号通路促进根尖牙乳头干细胞成骨/成牙本质分化.

  • ERK5在急性心肌梗死患者中的磷酸化水平及对体外血小板激活的影响

    作者:高稳;李剑;倪唤春;谢坤;罗心平

    目的 观察急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者血小板中细胞外信号调节激酶5(extracellular signal-regulated kinase 5,ERK5)的活化水平及其特异性抑制剂XMD8-92对血小板功能的影响,探索ERK5调节血小板活性的分子机制.方法 运用Western bolt法检测AMI患者(n=34)和稳定性心绞痛患者(n=33)血小板ERK5、Akt473及Akt308的磷酸化水平;通过检测体外血小板的聚集,测定不同浓度XMD8-92对胶原(collagen)刺激引起的血小板聚集的影响;利用荧光素酶同期检测XMD8 92对血小板致密颗粒分泌的影响;通过检测血小板在纤维蛋白原上的铺展、在血浆中的收缩,评价血小板整合素aIIbp3的活化水平;运用Western bolt法检测聚集反应中XMD8-92对Akt473、Akt308及PTEN370磷酸化的影响.结果 AMI患者组ERK5及Akt473、Akt308磷酸化水平显著升高(P<0.05);ERK5抑制剂XMD8-92可抑制胶原诱导的血小板聚集、分泌、栓块收缩及在纤维蛋白原上的铺展等活化指标;XMD8-92处理后血小板Akt473、Akt308及PTEN370磷酸化水平减低.结论 ERK5的激活参与了AMI过程中血小板的活化;ERK5可通过调节PTEN的活性,从而调节Akt的磷酸化水平,进而调控血小板的功能.其特异性抑制剂有望成为新的抗栓药物.

  • 预缺血再灌注通过NMDA受体介导海马CA1区ERK5激活的研究

    作者:齐素华;关秋华;张光毅

    目的 研究脑缺血及预缺血再灌注后大鼠海马脑区细胞外信号调节激酶5(ERK5)的磷酸化(激活)规律以及NMDA受体抑制剂盐酸氯胺酮(开他敏)对其激活的影响.方法 采用SD大鼠四动脉结扎缺血及预缺血模型,给药组大鼠在缺血前20 min腹腔给予盐酸氯胺酮30 mg/kg.用免疫印迹法分析不同条件下大鼠海马ERK5的蛋白表达量和激活情况;焦油紫染色观察缺血及预缺血对大鼠海马神经元的作用.结果 盐酸氯胺酮显著抑制了预缺血再灌注后ERK5的激活,而ERK5的蛋白表达量在以上相同处理条件下无明显变化;焦油紫染色观察示预缺血对大鼠海马神经元具有保护作用.结论 预缺血再灌注具有神经元保护作用,这种保护作用与NMDA受体有关,为临床治疗脑中风提供理论依据.

  • miRNA-199 a-5 p通过SP1调节ERK5抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞侵袭的机制

    作者:翟丽敏;杨硕;李文通

    目的:探讨miR-199a-5p对乳腺癌MDA-MB-231细胞的侵袭影响及其作用机制。方法转染miR-199a-5p mimic至MDA-MB-231细胞,Transwell侵袭实验检测miR-199a-5p对MDA-MB-231细胞侵袭能力的影响。采用细胞免疫荧光、Western blot法检测上皮细胞-间充质转化( epithelial-mesenchymal transition, EMT)分子标志物 E-cadherin、vimentin 的表达。应用Western blot法检测miR-199a-5p mimic及其LNA-siRNA对ERK5、pERK5、EGF、SP1表达的影响。染色体免疫共沉淀( chroma-tin immunoprecipitation, CHIP)技术检测SP1是否与ERK5启动子区结合。结果 miR-199a-5p能抑制MDA-MB-231细胞的侵袭,降低vimentin的表达,增强E-cadherin的表达。同时,miR-199a-5p降低ERK5表达并抑制其磷酸化;EGF、SP1的表达也相应减少。相反,应用LNA-siRNA抑制miR-199a-5p后,ERK5、pERK5、EGF、SP1的表达上调。 CHIP结果显示SP1能与ERK5启动子区结合。结论 miR-199a-5p通过调节EGF、SP1下调ERK5的表达并抑制其磷酸化,进而发挥对乳腺癌MDA-MB-231细胞侵袭的抑制作用。

  • ERK5信号通路调控小鼠巨噬细胞破骨分化的实验研究

    作者:殷悦;郭开今;李超;吴继彬;张新珠

    [目的]探讨ERK5信号通路在RANKL诱导小鼠巨噬细胞分化为破骨细胞过程中的作用.[方法]体外构建RANKL诱导小鼠巨噬细胞分化成破骨细胞的实验模型,采用western blot检测不同时间点p-erk5表达量(0、15、30min,1、2、6 h);免疫荧光观察p-erk5蛋白向细胞核内转位情况;CCK-8确定药物组添加ERK 5抑制剂BIX02189的不同浓度;不同浓度BIX02189(0.3μmol/L、1.0 μmol/L、3.0μmol/L)与RANKL诱导的RAW 264.7细胞共培养6d,采用PCR检测TRAP的基因表达量.[结果]Western blot检测结果:加入RANKL 15 min后p-ERK5表达量开始增加,30 min后达到高峰(P<0.01),之后慢慢下降,且磷酸化的ERK5蛋白逐渐开始出现向细胞核内转位;CCK-8检测细胞增殖率结果显示,浓度在3.0 μmol/L以下的BIX02189对小鼠巨噬细胞正常增殖不构成影响;不同浓度的BIX02189对破骨细胞特异性基因TRAP表达量,较对照组有较明显抑制作用,且TRAP的基因表达随着浓度的增加有不同程度的减少(P<0.05).[结论] RANKL能够激活RAW264.7细胞的ERK5信号通路,且抑制ERK5通路后,能够一定程度减少巨噬细胞向破骨细胞分化.

  • 温阳振衰颗粒对阿霉素致心肌细胞损伤ERK5/CREB的影响

    作者:蔡虎志;王笑莹;陈青扬;陈新宇

    目的 观察温阳振衰颗粒含药血清对H9C2心肌细胞损伤模型ERK5/CREB表达的影响.方法 H9C2心肌细胞分为正常对照组,H9C2损伤组,5%含药血清组和10%含药血清组.H9C2损伤组的培养基中加入2.67μmol/L的ADR,两含药血清组培养基中加入2.67μmol/L的ADR和5%或10%的温阳振衰颗粒含药血清,共培养44h.检测实验末各组细胞p-ERK5、ERK5、p-CREB、CREB的表达水平.结果 与正常对照组相比,各组p-ERK5表达明显下调,p-CREB表达明显上调,差异具有统计学意义(P<0.05),10%含药血清组p-ERK5下调及p-CREB上调均相对缓慢(P<0.05).各组细胞ERK5、CREB的表达无明显差异(P>0.05).结论 温阳振衰颗粒能抑制ERK5蛋白的过度去磷酸化和CREB蛋白的过度磷酸化,这可能是其治疗慢性心衰的重要机制之一.

  • ERK5 MAPK信号转导通路研究进展

    作者:李晶;李忠;莫宝庆

    MAPK信号转导通路是一条关键的调节细胞增生和凋亡的通路.MAPK信号转导通路的异常与多种肿瘤或增殖性疾病关系密切.因此,MAPK是潜在的治疗分子靶.目前已鉴定了4条MAPK信号转导通路:ERK1/2、JNK、P38和ERK5.其中ERK5信号途径是相对较新的一条通路.本文拟从ERK5信号转导通路的性质特点、功能以及与人类疾病关系各方面分别加以综述.

    关键词: 信号转导 MAPK ERK5
  • NFATc1-ERK5通路介导流体剪切力促进成骨细胞BMP7表达

    作者:丁宁;闫亮;万浪;夏亚一

    目的:探讨成骨细胞中NFATc1与ERK5调控关系,并研究流体剪切力(FSS)调节BMP7表达的信号通路.方法:实验分为6组,即空白组、FSS组、CsA(Cyclosporin,NFATc1抑制剂)组、XMD8-92(ERK5抑制剂)组、FSS+CsA组、FSS+XMD8-92组.用Western Blot方法检测不同干预条件下NFATc1、ERK5、p-ERK5以及BMP7蛋白表达水平并进行比较.结果:12 dyn/cm2FSS作用45 min能够显著提高NFATc1、p-ERK5在成骨细胞内水平,400 nmol/L CsA干预30 min能够有效抑制NFATc1表达量升高以及ERK5磷酸化,但5 μmol/L XMD8-92作用1 h仅能够抑制ERK5磷酸化,而对NFATc1没有作用.此外,FSS促进MC3T3-E1细胞中BMP7表达量升高,CsA和XMD8-92任何一种抑制剂均能显著阻止BMP7表达.结论:FSS在成骨细胞中通过NFATc1来调控ERK5磷酸化,BMP7为ERK5下游靶点受NFATc1-ERK5通路调控.

  • Bim和细胞外调节蛋白在肝癌多药耐药细胞中的表达

    作者:闫峰;王效民;马全明;袁思波;蒋楠

    目的:检测人肝癌耐药细胞HepG-2/ADM和亲本细胞HepG-2中ERK1,ERK2、ERK5和Bim的表达,探讨其对肝癌细胞多药耐药的影响。方法小剂量缓慢诱导法诱导建立人肝癌耐药细胞株HepG-2/ADM;CCK-8法测定HepG-2/ADM对多种化疗药物的交叉耐药性;Western-blotting检测MRP-1,P-gp,ERK1,ERK2,ERK5和Bim蛋白水平的表达;荧光定量PCR检测Bim mRNA的表达。结果化疗药物能够体外诱导肿瘤细胞产生耐药性,HepG-2/ADM对ADM、5-FU和CDDP的耐药指数分别为6.8,4.1和4.5,且高表达MRP-1和P-gp蛋白;与亲本细胞HepG-2相比,HepG-2/ADM中ERK1,ERK2和ERK5的表达均升高,ERK1蛋白磷酸化水平无显著变化,ERK2磷酸化水平下降,且p-ERK1/2与ERK1/2的比值下降;Bim的mRNA和蛋白表达均下降。结论细胞外调节蛋白激酶ERKs和Bcl-2家族的促凋亡蛋白Bim的表达与人肝癌多药耐药的发生密切相关。

    关键词: 多药耐药 ERK1 ERK 2 ERK5 BIM
  • ERK5信号通路与恶性肿瘤研究进展

    作者:王建澍;宋建民;夏亚一

    丝裂原活化蛋白激酶家族是一类介导细胞反应的重要信号系统,是细胞外信号调节激酶5(ERk5)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的重要组成部分,作为MAPK家族发现较晚的转导体,可以被许多胞外刺激因素激活,参与细胞的增殖、分化、凋亡等,诱导细胞发生相应生物学变化,参与机体多种生理病理过程.近研究表明,ERK5可促进肿瘤血管的生成并对肿瘤细胞生长起重要作用.因此,本文通过总结ERK5信号通路的作用原理及相关研究,为恶性肿瘤的诊断与治疗提供一种新的方法.

    关键词: ERK5 MAPK 恶性肿瘤
  • 食管鳞癌组织中ERK5的表达及临床意义

    作者:尹宏;王海燕;梁宏;张伟

    目的 在人食管鳞状细胞癌组织和癌旁正常黏膜组织中检测细胞外信号调节激酶5(ERK5)蛋白和mRNA表达情况,对照临床病理参数,探讨ERK5表达的临床意义.方法 选取食管鳞癌组织(食管鳞癌组)和癌旁正常组织(正常组)各115例,采用免疫组化法检测两组ERK5蛋白表达,RT-PCR法检测ERK5 mRNA相对表达量,并分析ERK5蛋白、mRNA表达与食管鳞癌临床病理参数的关系.结果 食管鳞癌组及正常组ERK5蛋白表达阳性率分别为90.4%和68.6%,两组ERK5蛋白表达有显著差异(P<0.05);食管鳞癌组及正常组ERK5 mRNA的相对表达量分别为0.82±0.07、0.61±0.02,两组ERK5 mRNA表达有显著差异(P<0.05).不同的病理分级分期的食管鳞癌ERK5蛋白、mRNA表达有显著差异(P<0.05).而不同的性别、年龄的食管鳞癌ERK5蛋白、mRNA表达无显著差异(P>0.05).ERK5蛋白和mRNA表达呈正相关.结论 ERK5蛋白和mRNA表达在癌组织中较癌旁正常组织高;分期越高分化程度越低及发生淋巴结转移的食管鳞癌组织中ERK5蛋白和mRNA的表达水平越高.提示高表达的ERK5和食管癌的恶性程度和转移密切相关.

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