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Dantrolene Ameliorates Impaired Neurogenesis and Synaptogenesis in Induced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Patients with Alzheimer's Disease.

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Abstract:

BACKGROUND:Overactivation of ryanodine receptors and the resulting impaired calcium homeostasis contribute to Alzheimer's disease-related pathophysiology. This study hypothesized that exposing neuronal progenitors derived from induced pluripotent stems cells of patients with Alzheimer's disease to dantrolene will increase survival, proliferation, neurogenesis, and synaptogenesis. METHODS:Induced pluripotent stem cells obtained from skin fibroblast of healthy subjects and patients with familial and sporadic Alzheimer's disease were used. Biochemical and immunohistochemical methods were applied to determine the effects of dantrolene on the viability, proliferation, differentiation, and calcium dynamics of these cells. RESULTS:Dantrolene promoted cell viability and proliferation in these two cell lines. Compared with the control, differentiation into basal forebrain cholinergic neurons significantly decreased by 10.7% (32.9 ± 3.6% vs. 22.2 ± 2.6%, N = 5, P = 0.004) and 9.2% (32.9 ± 3.6% vs. 23.7 ± 3.1%, N = 5, P = 0.017) in cell lines from sporadic and familial Alzheimer's patients, respectively, which were abolished by dantrolene. Synapse density was significantly decreased in cortical neurons generated from stem cells of sporadic Alzheimer's disease by 58.2% (237.0 ± 28.4 vs. 99.0 ± 16.6 arbitrary units, N = 4, P = 0.001) or familial Alzheimer's disease by 52.3% (237.0 ± 28.4 vs.113.0 ± 34.9 vs. arbitrary units, N = 5, P = 0.001), which was inhibited by dantrolene in the familial cell line. Compared with the control, adenosine triphosphate (30 µM) significantly increased higher peak elevation of cytosolic calcium concentrations in the cell line from sporadic Alzheimer's patients (84.1 ± 27.0% vs. 140.4 ± 40.2%, N = 5, P = 0.049), which was abolished by the pretreatment of dantrolene. Dantrolene inhibited the decrease of lysosomal vacuolar-type H-ATPase and the impairment of autophagy activity in these two cell lines from Alzheimer's disease patients. CONCLUSIONS:Dantrolene ameliorated the impairment of neurogenesis and synaptogenesis, in association with restoring intracellular Ca homeostasis and physiologic autophagy, cell survival, and proliferation in induced pluripotent stem cells and their derived neurons from sporadic and familial Alzheimer's disease patients. : WHAT WE ALREADY KNOW ABOUT THIS TOPIC: Overactivation of ryanodine receptors in the endoplasmic reticulum and the resulting dysregulation of calcium homeostasis contribute to Alzheimer's disease-related pathophysiologyDantrolene is an antagonist of ryanodine receptors, and its chronic use has been suggested to improve memory function in experimental models of Alzheimer's disease WHAT THIS ARTICLE TELLS US THAT IS NEW: Survival, proliferation, and differentiation of neuronal progenitors derived from patients with Alzheimer's disease are impaired when compared with healthy counterpartsChronic exposure of induced pluripotent stem cells, derived from patients with Alzheimer's disease, to dantrolene improves the survival, proliferation, and differentiation of these cells.

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ANESTHESIOLOGY

ANESTHESIOLOGY
最新影响因子:7.892 期刊ISSN:0003-3022 CiteScore:3.08
出版周期:Monthly 是否OA:YES 出版年份:1940

期刊官方网址:http://anesthesiology.pubs.asahq.org/journal.aspx

期刊投稿地址:http://www.editorialmanager.com/aln/default.aspx

自引率:7.00% 研究方向:医学-麻醉学
出版地区:UNITED STATES

SCI期刊coverage:Science Citation Index Expanded(科学引文索引扩展)

NCBI查询:PubMed Central (PMC)链接全文检索(pubmed central)

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ANESTHESIOLOGY 期刊简介

英文简介:

Anesthesiology is the official Journal of the American Society of Anesthesiologists. It is widely regarded as the preeminent scientific journal in the specialty.

中文简介:(来自Google、百度翻译)

麻醉学是美国麻醉师协会的官方刊物。它被广泛认为是该专业最杰出的科学期刊。

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SNIP:2.184
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ANESTHESIOLOGY 投稿经验

(由下方点评分析获得,6人参与,2844人阅读)

最新评论(不代表本站观点)

  • avatar

    liting7111

    研究方向:麻醉

    审稿时间: 2个月内 接受率: 比较困难(25%命中)

    对文章审稿很严格,前后修了五次才最终接收。
    2020-03-26
  • avatar

    liting7111

    研究方向:麻醉 重症 疼痛

    审稿时间: 2个月内 接受率: 非常困难(几乎不命中)

    麻醉学方面的boss,各方面要求很多,国人投稿很少有接收的。
    2020-02-20
  • avatar

    liting7111

    研究方向:重症医学

    审稿时间: 2个月内 接受率: 比较困难(25%命中)

    前后9个月接收,审稿人安排了五个人,有一个统计学专家,都挺专业的。一审提了许多意见,认真修改后审稿人态度也变得和善不少。修改了三次接收。
    2019-12-28
  • avatar

    liting7111

    审稿时间: 2个月内

    2018年4月20日提交 2018年5月9日小修 2018年5月20日投回 2018年5月24日接受
    2019-08-22
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    liting7111

    研究方向:缺血再灌注

    接受率: 比较困难(25%命中)

    要求非常严格,我之前投稿一次,缺血再灌注的文章,三个审稿人,只有一个同意接收,编辑直接拒了。不过给的审稿意见是相当中肯,指出不少文章问题,主要包括对实验设计思路的严密要求,投稿后能大幅提升自己的研究设计水平!
    2019-06-23
  • avatar

    liting7111

    审稿时间: 2个月内 接受率: 非常困难(几乎不命中)

    我投稿后,快三个月才收到审稿消息,审稿人对文章表示很感兴趣,编辑也觉得不错,要求我们修改,修了一个月投回去等了一个月收到小修,投回半个月收到接收函,前后花了五个月时间,这还算挺快的,基本要半年时间。
    2019-01-27

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