口服阿扎胞苷和西达氮啶在小鼠模型中近似胃肠外阿扎胞苷的疗效。
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背景: DNA 甲基转移酶抑制剂 (DNMTis) 可改善骨髓增生异常综合征 (MDS) 和不能接受标准细胞毒性化疗的急性髓系白血病 (AML) 患者的生存率,因此,这些条件的标准护理治疗的骨干。DNMTIs 、地西他滨 (DEC) 或阿扎胞苷 (AZA) 的标准方案包括每日皮下 (s.c.) 或静脉 (i.v.) 给药,连续 5-7 天。口服提供治疗的尝试受到限制,给予胞苷脱氨酶 (CDA) 快速清除药物,CDA 作为首过代谢的一部分在肠道和肝脏中普遍存在。最近,CDA 的口服抑制剂 cedazuridine (CDZ) 成功地与 DEC 联合使用,以近似 i.v.的药代动力学。患者的 DEC。 目的: 为了确定口服给药策略在临床上是否可行,我们试图通过在小鼠模型中使用 CDZ 来增加口服 AZA 的生物利用度。 方法: 在小鼠和猴模型中进行口服 AZA 给药 CDZ 的药代动力学和药效学评估后,我们用人细胞系来源的异种移植实验 (CDX) 在体内测试了该方案。在此之后,我们将该方案与 venetoclax (VEN) 相结合,在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中测试全口服方案的疗效。 结果: 肠外 AZA 和口服 AZA + cdz 表现出相似的药代动力学特征和对人 AML 细胞的疗效。在 MOLM-13 CDX 和 PDX 模型中,aza + cdz 显示肿瘤消退。 结论: 我们得出结论,口服 AZA 联合 CDZ 在 CDX 和 PDX 模型中均获得成功的肿瘤消退。此外,aza + cdz 与 VEN 在 PDX 模型中的组合模拟了临床中与 vena + aza 所见的反应,意味着髓系疾病中潜在的全口服 VEN 为基础的治疗机会。
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Targeted Oncology
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