晚期黑色素瘤的基因分析: 预测靶向治疗敏感性和耐药性的候选突变。
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背景: 分子靶向治疗彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗方法。然而,尽管其效率很高,但大多数患者在治疗后 1 年内因获得性耐药而复发,约 10-25% 的患者因内在耐药而无法从这些药物中获益。这主要是由黑色素瘤细胞的遗传异质性引起的。 目的: 我们旨在验证 BRAF/MEK 抑制剂治疗前晚期黑色素瘤患者中选定基因的预测意义。 患者和方法: 使用 Ion Torrent 平台,使用来自 37 例接受靶向治疗的患者的福尔马林固定石蜡包埋治疗前晚期黑色素瘤样本的存档 DNA 进行新一代测序分析。AmpliSeq 自定义 Panel 包含 23 个黑色素瘤基因的编码序列或热点: ATM 、 BRAF 、 CDK4 、 CDKN2A 、 CTNNB1 、 EGFR 、 HOXD8 、 HRAS 、 IDH1 、 KIT 、 KRAS 、 MAP3K8 、 MAP2K1,MAP2K2,MITF,MYC,NF1,NRAS,PAX5,PIK3R1,PTEN,RAC1,和 rb1。评价序列的基因组改变,并使用 Sanger 测序进一步验证。 结果: 我们的分析发现 37 例样本中有 28 例 (75.7%) 存在非 BRAF 遗传改变。在 PTEN 、 CDK4 、 CDKN2A 、 CTNNB1 、 EGFR 、 HOXD8 、 HRAS 、 KIT 、 MAP2K1 、 MAP2K2 、 MITF 、 MYC 、 NF1 、 PAX5 、 RAC1 和 rb1 中发现了遗传变化。检测到 15 个已知的致病性突变 (单核苷酸变异或插入缺失) 和 11 个意义不明的变异。统计分析显示,在联合治疗期间,致病突变的存在与进展时间之间存在关联。 结论: 通过基因面板测序确定的致病性突变对黑色素瘤的靶向治疗具有潜在的预测价值,值得在更大系列的病例中进一步验证。一些已知突变的作用 (e. g. CDK4R24,PTEN c.801 + 1G > a,CTNNB1S45F) 以及本研究中发现的意义不明的变异体 (e。 g. MITFR316K,KITG498S) 对 BRAF/MEK 抑制剂耐药的产生应进一步研究。
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Targeted Oncology
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