新型泛 TRK 抑制剂 ONO-7579 在小鼠异种移植肿瘤模型中的药代动力学-药效学-疗效模型。
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: 一种口服可用的新型小分子,ONO-7579 (N-{2-[4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基) 苯氧基] pyrimidin-5-yl}-N '-[2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基) 苯基] 脲),是一种高效、选择性的泛原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 抑制剂。本研究的目的是表征 ONO-7579 在人结直肠癌细胞系异种移植小鼠中的药代动力学 (PK) 、药效学 (PD) 和抗肿瘤疗效关系,KM12 (携带 TPM3-NTRK1 融合基因),通过 PK/PD 建模方法。ONO-7579 的血浆和肿瘤浓度,磷酸化 TPM3-TRKA (pTRKA) 的肿瘤水平,在小鼠模型中测量肿瘤体积,单次或多次剂量 ONO-7579 0.06-0.60 mg/kg,每日一次给药。按顺序开发 PK/PD/功效模型。用口服一室模型描述 ONO-7579 血浆浓度的变化。ONO-7579 的肿瘤浓度高于血浆浓度,并且用对血浆浓度没有影响的额外肿瘤隔室来描述 ONO-7579 肿瘤浓度的变化。用直接 Emax 模型描述肿瘤中的 pTRKA,估计引起 50% 最大效应的肿瘤 ONO-7579 浓度为 17.6 ng/g。此外,pTRKA 驱动的肿瘤生长抑制模型表明,在 pTRKA 抑制率> 60% 时,ONO-7579 开始急剧增加抗肿瘤作用,并且需要> 91.5% 才能减少肿瘤。总之,在小鼠 KM12 异种移植模型中,开发的 PK/PD/功效模型揭示了 pTRKA 抑制率和抗肿瘤作用之间的 “开关样” 关系,证明肿瘤中的 pTRKA 可以作为早期临床研究中调度剂量方案的有效生物标志物。意义声明: 近年来,TRK 抑制剂在 NTRK 融合阳性实体瘤患者中的临床开发加速。本研究发现,在异种移植小鼠中使用 PK/PD 建模方法,磷酸化 TRKA 是解释 TRK 抑制剂抗肿瘤疗效的有用生物标志物。这一发现提示在新型泛 TRK 抑制剂 ONO-7579 的早期临床研究中合理的给药方案。
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JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
J PHARMACOL EXP THER
最新影响因子:4.402 | 期刊ISSN:0022-3565 | CiteScore:3.7 |
出版周期:Monthly | 是否OA:YES | 出版年份:1909 |
自引率:4.20% | 研究方向:医学-药学 |
出版地区:UNITED STATES |
SCI期刊coverage:Science Citation Index Expanded(科学引文索引扩展)
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JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS 期刊简介
英文简介:
The Journal invites for review original papers dealing with interactions of chemicals with biological systems. All aspects of pharmacology and therapeutics are appropriate, but descriptive case reports without dose-response or mechanistic studies are not acceptable. Manuscripts dealing primarily with new methods will be reviewed only if data are presented showing that new or more reliable pharmacological information has been obtained with their use.
中文简介:(来自Google、百度翻译)
该杂志邀请审阅有关化学物质与生物系统相互作用的原始论文。药理学和治疗学的各个方面都是适当的,但是没有剂量反应或机械研究的描述性病例报告是不可接受的。主要涉及新方法的手稿只有在有数据表明通过使用获得了新的或更可靠的药理学信息的情况下才会被审查。
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liting7111
研究方向:医药科学 药理学 药物毒理
审稿速度快,效率也特别高。接收后online速度和快。算是药理学方向的一个老牌杂志,相当不错。就算是会员,彩图也要200美刀一张。2020-04-28 -
liting7111
研究方向:离子通道 瘙痒
接受率: 中等(50%命中)
投稿后,因为靶点清楚、机制涉及的不是很深,审稿人给的实验设计合理的评价,算是小修,投稿到接受一个月不到,速度很快。2019-09-02
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