长链非编码RNA与胃癌相关性的研究进展

　　长链非编码RNA与胃癌相关性的研究进展

　　黄艳霞张靖王歌朱金水

　　摘要：长链非编码RNA(lncRNA)因其长度大于20()个核苷酸，缺乏编码蛋白能力而得名。在表观遗传 学控制、转录和转录后调控等多个层面，IncRNA参与了机体多种生理及病理过程的调节。研究已经证明， IncRNA在胃癌生物学的调节过程中起关键的作用，IncRNA与胃癌的发生、发展、侵袭、转移及预后密切相 关。该文对IncRNA在胃癌中的研究进展作一综述。

　　关键词：lncRNA;胃癌;转移

　　IX )1： 10. 3%9/j. issn. 1673-534X. 2016. 03. 005

　　长链非编码RNA (IncRNA)因其长度大于2(K> 个核苷酸，缺乏编码蛋白能力而得名。IncRNA Xist 为哺乳动物中t先被发现的IncRNA，可导致染色质 结构4组成的重塑。尽管IncRNA发挥了重要的生 物学功能，但多数情况下仍被认为是转录中的;噪 音”。其后发现IncRNA HOTAIR吋与多梳蛋白复合 体相互作用，参与机体生长、发育过程的调节。随着 高通量测序等生物信息学技术的快速发展，已发现 IncRNA在表观遗传学控制、转录和转录后调控等多 个层面参与丫机体多种生理及病理过程的调节。

　　1丨ncRNA的结构、分类及功能

　　IncRNA可位于细胞核和细胞质中，多由RNA 聚合酶丨丨转录。其长度变异性较大，部分可延长至 1()() kb。人类基因组约有15 00()种IncRNA，其转 录水平远低于蛋白编码基因，且具有组织特异性。 丨r前分子结构明确的IncRNA所占比例甚少，Niazi 等对204种功能性IncRNA进行分析后发现，内 含子数量少、鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)含量低、起始 密码子和开放阅读框架的缺乏可能是IncRNA的一 些结构特征。根据IncRNA基因与编码基因间的位 置关系，RJ■以将其分为正义IncRNA、反义IncRNA、 双向IncRNA、内含子IncRNA和基因间IncRNA 五类IncRNA的异常表达与人类疾病密切相 关，如老化相关的阿尔茨海默病及认知障碍相关疾 病都被认为与IncRNA的异常表达有关;其在心血 管疾病、内分泌疾病(如糖尿病)中亦发挥丫作 用[3]。值得关注的是，IncRNA与肿瘤的发东发展 密切相关，IncRNA在前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肝细胞癌及胃癌等多种恶性肿瘤中均有异 常表达，n]•作为致癌或抑癌因子参与肿瘤细胞转 录、染色质電塑、微血管侵袭等过程的调控。

　　2 IncRNA与胃癌

　　IncRNA AC0%655首先被发现与胃癌相关，并 被命名为GACAT1W。2012年Yang等[5]发现 IncRNA H19表达上调对促进胃癌细胞增殖。其后 IncRNA在胃癌中的重要性得到越来越多的关注， 它们几乎参与胃癌发生发展的全过程，包括肿瘤细 胞增殖、凋亡、侵袭、转移、预后及耐药性等多个方 面。此外，IncRNA对胃癌的诊断也有帮助，n]•能是 胃癌诊断的潜在分子标志物。

　　2.1 IncRNA在胃癌中的生物学功能

　　IncRNA在胃癌的发生发展中具有促癌或抑癌 双重作用。如 IncRNA H19、HULC、Linc0()152、 HOTAIR、PVT1、HIF1A-AS2、UNCO(觀、 MALAT1及SPRY4-IT1等具有促进月中瘤细胞增 殖、入侵及转移的作用[6_M]，而IncRNA MEG3、 GAS5、FENDRR、LEIGC、FER1L4 及 WT1-AS 等 具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作 用[15 2"]。此外，IncRNA在胃癌组织中的表达水平 也不一致,IncRNA的表达水平与胃癌临床病理特 征的关系见表1。

　　2.2 IncRNA在胃癌耐药中的作用

　　肿瘤细胞耐药是化学治疗失败的重要原因之一， 越来越多的研究发现IncRNA参与肿瘤细胞耐药的 调节，如21^«等[29]的研究发现IncRNA PVT1在对 顺铂耐药患者的胃癌组织及胃癌细胞中高表达，过表 达IncRNA PVT1促进了胃癌细胞耐药。rang等[3°] 亦证实IncRNA PVT1表达升高能促进胃癌细胞对紫 杉醇的耐药。此外，癌细胞中高表达的IncRNA MRUL促进了胃癌耐药细胞中ABCB1的表达，从而促进了胃癌细胞对药物的耐药性[31]。然而，一些的作用，如发现IncRNA LEIGC可增加胃IncRNA却具有提高肿瘤细胞对化学治疗药物敏感性 癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性。

　　表1 IncRNA的表达与胃癌崎床病理特征的关系

　　2.3 IncRNA在胃癌侵袭转移中的作用

　　侵袭和转移是恶性肿瘤的重要特征之一。越 来越多的证据表明，上皮-间质转化(EMT)及肿瘤 细胞间的黏附能力下降，可能参与了肿瘤转移的重 要环节。Zhao等[8]的研究发现，IncRNA I」nc00152 能抑制胃癌细胞中EMT的进程。Han等[32]研究 了 IncRNA LEIGC在胃癌细胞中的作用，敲低其表 达水平后，胃癌细胞发生了 EMT。该研究进一步检 测了与EMT相关的一些蛋白，研究结果与此一致， 因此可以认为IncRNA LEIGC在胃癌细胞中是一 个潜在的EMT抑制剂。Zhao等[7]的研究发现， IncRNA HULC可抑制胃癌细胞凋亡、促进胃癌细 胞增殖，其作用机制可能与诱导细胞自噬，促进EMT 有关。转化生长因子-(3(TGF-p)信号通过miR-2()()家 族和ZEB1/2之间的双负反馈循环调节肿瘤 ,EMT^，Saito 等[34]的研究发现，IncRNA ATB 通过 TGF-p诱导胃癌EMT变化以促进转移发生。Xu 等[17]发现过表达IncRNA FENDRR能诱导胃癌肺转 移结节增多，并使肿瘤细胞间的黏附分子FN1表达 下降，证明了 IncRNA FENDRR可能通过影响FN1 来调节胃癌细胞的转移。

　　2.4 IncRNA与胃癌的诊断

　　IncRNA可存在于血浆、胃液及组织中，目前部 分血桨中的IncRNA已被作为潜在的肿瘤标志物。 Zhou等[35]的研究发现血浆中IncRNA H19能为早 期胃癌的诊断提供可靠依据。胃液中IncRNA的获 得相对容易，并能够为胃癌提供有效的诊断。 Zheng等收集了 49份胃液标本(26份胃癌患者 标本和23份健康者标本)，发现胃癌标本中 IncRNA UCA1的水平高于健康标本。Yang等[37] 研究了 130份胃液标本(包括胃良性病变、胃不典型 增生、胃癌癌前病变和胃癌患者)，发现胃癌患者的 胃液中IncRNA ABHD11-AS1水平显著高于正常 胃、萎缩性胃炎、胃溃疡，并与胃癌患者的性别、肿 瘤大小、分期、劳伦分型及血清中癌胚蛋白(CEA) 水平相关。值得注意的是，胃液中IncRNA ABHD11-AS1作为诊断胃癌的标志物时，早期胃癌的诊断率 提高到71. 4%。

　　2. 5 IncRNA可能的作用机制

　　IncRNA的调节机制复杂且多样化：可调控下 游基因转录或作为分子阻断剂阻断该分子发生作 用;亦可通过与蛋白结合，定位到特定的DNA序列上;也可与多个相关转录因子结合发挥作用;还可 竞争性结合miRNA以调控基因表达。Cai等发 现IncRNA FRLncI可通过调节FOXM1参与肿瘤 生长及血管生成。Wang等™研究了 IncRNA MALAT1的功能，发现其可能通过调节SF2/ASF 来促进胃癌细胞增殖。有研究表明，IncRNA GAS5 通过下调E2F1和P21的表达来诱导胃癌细胞增 殖[16]，而IncRNA WT1-AS则通过抑制细胞外信号 调节激酶(ERK)蛋白磷酸化水平来阻止胃癌 发生M。

　　竞争性内源RNA (ceRNA)在转录后调节及肿 瘤的发生发展中具有重要的作用[38]。ceRNA通过 竞争性结合miRNA以调节基因表达，是RNA之间 相互作用的一种新机制。如I」u等[39]发现胃癌中 IncRNA HOTAIR可通过竞争性抑制miR-3;M-3p 来调节表皮生长因子受体2( HER2)的表达，增加了 转录后调控的水平。IncRNA H19可通过调控 miR-675抑制RUNX1而促进肿瘤细胞增殖 IncRNA H1F1 A-AS2在胃癌发展中发挥了重要的 作用，通过调节与肿瘤相关的缺氧诱导因子-la (HIF-la)途径促进肿瘤发展。丨ncRNA ANRIL在 胃癌组织中表达上调，通过表观沉默miR-9%/ miR-449aM进肿瘤生长[11]。

　　3问题与展望

　　IncRNA在组织生理及病理过程中发挥了重要 的调节作用，其作用机制仍有待进一步探索。 IncRNA在疾病发生发展中的作用是错综复杂的， 一方面〇!能是由于IncRNA在物种间的低保守性， 使得物种中IncRNA的功能不确定;另一方面由 于缺乏相关的研究工具，IncRNA的数据库还不够 充足，很难全面揭示IncRNA的生物学功能;此外， IncRNA与肿瘤转移或耐药的机制研究尚不成 熟[4243]。无论当前研究显示IncRNA是抑癌基因或 是促癌基因，可以确定的是IncRNA与胃癌有着密 切的联系，以IncRNA为靶点的药物有望在胃癌的 临床治疗中起到重要的作用。因此，明确_lncRNA 在胃癌及其他疾病中的具体作用尤为重要，有助于 全面深人地认识胃癌的发生发展机制，并为临床治 疗胃癌提供更多的途径。 ，

　　参考文献

　　1 Niazi F, Valadkhan S. Computational analysis of functional long noncoding RNAs reveals lack of pepSide-ccxling capacity and parallels with 3，UTRs[J], RNA, 2012. IS： 825-843.

　　2 Kaikkonen MU, Lam MT» Glass CK. et al. Non-coding RNAs

　　as regulators of geneexpression and epigenetics[J]. Cardiovasc Res, 2011, 90： 430-440.

　　Kim J，Kim KM, Noh JH, et al. IvOng noncoding RNAs in diseases 〇{ aging [J]. Biochim Biophys Acta. 2016, 1859： 209-221.

　　Xiao B. (tuo J. I>ong noncoding RNA AC'0%655. 1-002 has been officially named as gastric cancer-associated transcript 1, (;ACAT1[J]. Tumour BioK 2013, 34： 2697-2701.

　　Yang F, Bi J, Xue X, et al. Up-regulated long non-coding RNA H19 contributes to proliferation of gastric cancer cells[J]. FEBS J, 2012, 279： 3159-3165.

　　Li Hi Yu Li J, et al. Overexpression of IncRNA H19 enhances carcinogenesis and metastasis of gastric cancer [J]. Oncotarget. 2014. 5： 2318-2329.

　　Zhao Y» Guo Q, Chen J, et al. Role of long non-coding RNA HULC in cell proliferation, apoptosis and tumor metastasis of gastric cancer： a clinical and in vitro investigation [J]. Oncol Rep, 2014, 31： 358-364.

　　Zhao J. Liu Y, Zhang W, et al. Long non-coding RNA Linc00152 is involved in cell cycle arrest，apoptosis, epithelial to mesenchymal transition* cell migration -and invasion in gastric cancer[J], Cell Cycle, 2015* 14： 3112-3123.

　　Endo H，Shiroki T，Nakagawa T, et al. Enhanced expression of long non-coding RNA HOTAIR is associated with the development of gastric cancer[J]. PLoS()ne» 2013, 8： e77070. Kong R. Zhang EB, Yin DD, et al. Long noncoding RNA PVT1 indicates a poor prognosis of gastric cancer and promotes cell proliferation through epigenetically regulating pl5 and pl6 [J]. Mol Cancer* 2015, 14： 82.

　　Chen WM, Huang MI), Kong R, et al. Antisense long noncoding RNA HIF1A-AS2 is upregulated in gastric cancer and associated with poor prognosis[J]. OigDisSci, 2015t 60： 1655-1662.

　　Fei ZH, Yu XJ, Zhou M, et al. Upregulated expression of long non-coding RNA LINC00982 regulates cell proliferation and its clinical relevance in patients with gastric cancer [J]. Tumour Biol, 2016, 37： 1983-1993.

　　Wang J，Su L，(’hen X，et al. MALATl promotes cell proliferation in gastric cancer by recruiting SF2/ASF [ J ]. Biomed Pharmacother, 2014, 68： 557-564.

　　Peng W, Wu (i, Fan H, et al. Long noncoding RNA SPRY4-IT1 predicts poor patient prognosisand promotes tumorigenesis in gastric cancer[J]. Tumor BioK 2015, 36： 6751-6758.

　　Peng W, Si S* Zhang Q, et al. Ix>ng non-coding RNA MECt3 functions as a competing endogenous RNA to regulate gastric cancer progression[J]. J Exp Clin Cancer Res. 2015* 34： 79. Sun M, Jin FY, Xia R, et al. Decreased expression of long noncoding RNA CjAS5 indicates a poor prognosis and promotes cell proliferation in gastric cancer [J]. BMC Cancer, 2014, 14： 319. >

　　Xu TP，Huang MI), Xia R，et al. Decreased expression of the long non-coding RNA P'ENDRR is associated with poor prognosis in gastric cancer and KENDRR regulates gastric cancer

　　cell metastasis by affecting fibronectinl expression [ J ]. J Hematol Oncol, 2014, 7： 63.

　　18 Han Y, Ye J, Wu D, et al. LEIGC' long non-coding RNA acts as a tumor suppressor in gastric carcinomaby inhibiting the epithelial-to-mesenchymaltransition [ J BMC Cancer♦ 2014， 14： 932.

　　19 Xia T, Chen S, Jiang Z, et al. I-ong noncoding RNA P'ERlL4 suppresses cancer cell growth by acting as a competing endogenous RNA and regulating PTEN expression[J]. Sci Rep， 2015, 5; 13445.

　　20 Du T, Zhang B, Zhang S，et al. Decreased expression of long non-coding RNA WT1-AS promotes cell proliferation and invasion in gasiriccancer [J]. Biochim Biophys Acta，2015， 1862： 12-19.

　　21 Mei IX Song Wang K, et al. Up-regulation of SUM()1 pseudogene 3 (SUM01P3) in gastric cancer and its clinical associati〇n[J], Med Oncol. 2013» 30： 709.

　　22 Cai H, Chen J, He et al. A FOXMl related long non-coding RNA contributes lo gastric cancer cell migrati〇n[J]. Mol Cell Biochem，2015，4(16: 31-41.

　　23 Li L, Zhang L, Zhang Y，et al. Increased expression of LncRNA BANCR is associated with clinical progression and poor prognosis in gastric cancer [J], Biomed Pharmacother, 2015, 72; 109-112.

　　24 Zheng Q, Wu F» Dai WY, et al. Aberrant expression of UCAl in gastric cancer and its clinical significance [j ]. Clin Transl Oncol, 2015, 17： 640-646.

　　25 Chen X. Sun J. Song Y, et al. The novellong noncoding RNA AC138128. 1 may be a predictive biomarkerin gastric cancer[J]. Med Oncol，2014, 31: 262.

　　26 Zhu S, Mao J, Shao Y，et al. Reduced expression of the long non-coding RNA AI364715 in gastric cancer and its clinical significanceQ]. Tumour Biol, 2015, 36： 8041-8045.

　　27 Shao Y» Chen H, Jiang X, et al. Low expression of lncRNA-HMlincRNA717 in human gastric cancer and its clinical significances[J]. Tumor Biol, 2014, 35： 9591-9595.

　　28 Zhou Jing XY, Wu JQ, et al. Down-regulation of long noncoding RNA LET is associated with poor prognosis in gastric cancer[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7： 8893-8898.

　　29 Zhang XW，Bu P，Liu L, et al. Overexpression of long noncoding RNA PVT1 in gastric cancer cells promotes the development of multidrug resistance[J]]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 462： 227-232.

　　30 Ding J，Li I)，Gong M, et al. Expression and clinical

　　significance of the long non-coding RNA PVT1 in human gastric

　　cancer[J]. Onco Targets Ther, 2014» 7： 1625 1630.

　　31 Wang Y, Zhang I), Wu K, et al. I-〇ng noncoding RNA MRUL

　　promotes ABC'Bl expression in multidrug-resistant gastric cancercell sublines[J]. Mol ll Biol, 2014, 34： 3182-3193.

　　32 Han Y» Ye J» Wu D, et al. LEIGC long non-coding RNA acts as a tumor suppressor in gastric carcinoma by inhibiting the epithfelial-to-mesenchymal transition [J ]. BMC Cancer, 2014, 14： 932.

　　33 Burk U，Schubert J，Wellner U，et al. A reciprocal repreSvSion between ZEB1 and members of the miR-200 family promotevS EMT and invasion in cancer cells[Jj. EMB() Rep» 2008, 9： 582-589.

　　34 Saito T，Kurashige J, Nambara S，et al. A long non-coding RNA activated by transforming growth factor-beta is an independent prognostic marker of gastric cancerCJl Ann Surg Oncol, 2015, 22： 915-922.

　　35 Zhou X，Yin C，Dang Y，et al. Identification of the long noncoding RNA H19 in plasma as a novel biomarker for diagnosis of gastric cancer[J]. Sci Rep, 2015, 5： 11516.

　　36 Zheng Q, Wu F, Dai WY, et al. Aberrant expression of UCAt in gastric cancer and its clinical significance [J ]. Clin Trans) OncoK 2015, 17： 640646.

　　37 Yang Y, Shao Y» Zhu M, et al. Using gastric juice lncRNA-ABHD11-AS1 as a novel type of biomarker in the screening of gastric cancer[J], Tumour Biol, 2016. 37： 1183-1188.

　　38 Tay Y，Kats L» Salmena L, et al. Coding-independent regulation of the tumor suppressor PTEN by competing endogenoUvS mRNAs[J], Cell, 20111 147： 344-357.

　　39 Liu X, Sun M, Nie F, et al. Lnc RNA HOTAIR functions as a competing endogenous RNA to regulate HER2 expresvsion by sponging miR-331-3p in gastric cancer[J]. Mol Cancer. 2014, 13： 92.

　　40 Zhuang M, Gao W, Xu J, et al. The long non-coding RNA Hl9-derived miR-675 modulates human gastric cancer cell proliferation by targeting tumor suppressor RUNX1 [ J ]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 448： 315-322.

　　41 Struhl K. Transcriptional noise and the fidelity of initiation by RNA polymerase II [J]. Nat Struct Mol Biol, 2007, 14： 103-105.

　　42 Fischer KR, Durrans A，Lee S，et al. F"pithelial-t〇-mesenchymal transitionis not required for lung metastasis but contributes to chemoresistance [ J ]. Nature，2015，527： 472-476.

　　43 Zheng X, Carstens JL, Kim J, et al. Epithelial-to-mesenchymal transitionis dispensable for metastasis but induces chemoresistance in pancreatic cancer [J]. Nature，2015，527 ：525-530.