太多人在享受美食和保持身材之间垂死挣扎,然而,有一些人却不存在这种烦恼,怎么吃都不胖,真是羡慕嫉妒恨!那么,到底是什么原因让这帮瘦子为所欲为呢?

  众所周知,ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因突变是重要的癌症驱动突变。ALK突变引发癌症的最重要原因是染色体易位导致的ALK基因重排,使其与其他基因融合,如EML4-ALK,NPM-ALK,TPME-ALK等融合基因。

  但是你知道吗?ALK这一致癌基因,在非癌症患者中还具有治“肥胖”作用,抑制ALK可以帮助机体抵抗肥胖。

  6月11日,顶级期刊《CELL》发表的一项研究在不同BMI指数人群中进行全基因组关联分析(Statistical analysis of genome-wide association,GWAS)发现:ALK基因与低BMI指数相关,进一步在果蝇和小鼠模型中证明ALK能够调控交感神经从而影响脂代谢,ALK缺失后机体能量消耗增加,脂质分解加强,最终导致体重下降。相关论文题目为“Identification of ALK in Thinness”。

Cell:抑制ALK可以帮助机体抵抗肥胖

  01 研究背景

  GWAS的出现促进了人类对参与肥胖的遗传基因变异的研究,尽管目前已发现700多个常见的SNP与BMI相关,但其中经实验论证确实参与人体体重调节的基因极为有限,仅有MC4R、POMC和SH2B1。

  迄今为止,该领域无论是在人类还是在动物模型中的大多数研究都集中在肥胖易感性上,很少有人研究过“瘦”的遗传学,为了进一步研究遗传因素在体重调节中的作用;本研究利用GWAS比较持续超低BMI人群和对照人群的遗传差异,并发现ALK基因失活突变与低BMI表型相关。

  02 研究方法与发现

  (1)在低BMI人群中进行GWAS

  研究者纳入Estonian biobank(www.biobank.ee)数据进行GWAS,选取其中BMI指数位于正常人群中<6百分位的个体为“瘦表型”组,并选取其中BMI指数位于正常人群中30-50百分位的个体为对照组。

  结果发现:有5个基因突变在“瘦表型”组和对照组间存在明显差异(包括 ALK,ICE1-MED10,DEPTOR,FOS-TMED10和AC013652.1,P<10-5)。

  其中ALK基因失活变异体 rs202021741和rs568057364为首次发现其与代谢的相关性,而ICE1-MED10,DEPTOR,FOS-TMED10均已有研究发现其与BMI的相关性,而AC013652.1为lncRNA变异体,故研究者选定ALK基因为主要研究对象。

Cell:抑制ALK可以帮助机体抵抗肥胖

  (2)ALK基因敲除可致体重减轻

       为了验证ALK基因失活突变对体重的影响,研究者分别在果蝇和小鼠中敲除ALK基因。敲除ALK基因后,果蝇体内的甘油三酯累积量明显下降。同时,组织特异性敲除ALK基因小鼠的体重明显下降、脂肪细胞缩小、脂肪组织量较对照组明显减少,提示ALK基因可能参与脂质代谢。

Cell:抑制ALK可以帮助机体抵抗肥胖

  (3)ALK参与交感神经调节过程

  研究者发现ALK在小鼠下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)内呈高表达,进一步经单细胞测序发现:在PVN内5种神经元亚型中,ALK+神经元与细小神经内分泌生长抑素(pneSS)神经元相对应。生长抑素可以抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素、胰高血糖素等的分泌,从而影响代谢过程。

  进一步实验证明:敲低PVN内的ALK表达可抑制血糖升高、促进脂肪分解、抵抗高脂饮食诱导的肥胖。

Cell:抑制ALK可以帮助机体抵抗肥胖

Cell:抑制ALK可以帮助机体抵抗肥胖

Cell:抑制ALK可以帮助机体抵抗肥胖

  03 总结

  本研究结果证实了ALK基因失活突变与人的“瘦表型”及其代谢特征有关,研究者在果蝇和小鼠模型中验证了敲除ALK致体重减轻、脂肪组织减少的作用,确立了ALK在整个代谢过程中对体重调节的关键作用。

  此外,研究者还阐明了ALK通过PVN内的pneSS神经元释放生长抑素调控交感神经,进而影响整个代谢过程的重要机制。

  值得注意的是,ALK抑制导致的体重减轻体现了ALK作为肥胖治疗靶点的巨大潜力。或许未来ALK抑制剂在抗癌之外,还可被用于治疗肥胖症。

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