免疫疗法改善了多种组织和血液恶性肿瘤的治疗，但其也具有独特的毒性特征，且毒性随免疫疗法的类型而异，并且与特定的作用机制有关。在这篇神刊CA(IF=224)的新综述中，作者讨论了与癌症免疫疗法相关毒性反应的病理生理学、表现、诊断和处理方法。
01免疫检查点抑制剂疗法
免疫检查点蛋白(ICI)包括程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体PD-L1的抗体，和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)可以启动抑制T细胞功能的信号传导途径。
2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位肿瘤免疫学家：美国詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑，以表彰他们在“免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”，他们分别发现了T细胞上的重要免疫抑制受体分子CTLA-4和PD-1。
2018 年诺贝尔医学及生理学奖获奖者：詹姆斯艾利森(左)、本庶佑(右)
CTLA-4在CD4阳性和CD8阳性淋巴细胞的表面表达，并与T细胞共刺激受体CD28竞争与T细胞共刺激因子的结合，后者在抗原提呈细胞表面表达。
PD-1是一种在多种免疫细胞(包括T细胞、B细胞和NK细胞)上表达的细胞表面受体，并与配体PD-L1和PD-L2结合。PD-L1在多种组织类型(包括肿瘤细胞)中表达，而PD-L2主要在造血细胞中表达。通过抑制CTLA-4和PD-1可以增强自身免疫反应。通过免疫检查点抑制剂增强T细胞功能可能会导致一系列炎症副作用或免疫相关不良事件。
1、炎症性副作用
ICI疗法可导致一系列炎症性副作用，但发生率随药物、肿瘤类型和疾病背景而变化，常见治疗性相关死亡的是使用抗CTLA-4疗法治疗结肠炎(70%)，以及抗PD-1 /抗PDL1疗法治疗肺炎(35%)、肝炎(22%)。在PD-1 / PD-1L1和CTLA-4联合治疗的患者中，与治疗相关的死亡常见的原因是结肠炎(37%)和心肌炎(25%)。
此外，毒性反应常见于治疗早期(联合治疗的第14.5天，以及抗PD-1或抗CTLA-4单药治疗的第40天)。
2、皮肤毒性
皮肤毒性反应(包括斑丘疹、瘙痒和白癜风等)在接受CTLA-4或PD-1 / PD-1L1阻断治疗的患者中常见(30%-40%发生率)。而仅在黑色素瘤患者中有报道白癜风，且白癜风的发展与ICI治疗晚期黑色素瘤患者的预后有关。如果副反应严重到威胁生命的情况下，应永久停用ICI，并应将患者转诊至皮肤科。
3、胃肠道毒性
腹泻是ICI治疗的常见并发症，接受CTLA-4抗体治疗的患者发生率更高。联合CTLA-4 / PD-1阻断治疗的患者中，结肠炎的发生率高。
肝毒性反应的发病率是剂量依赖性的，在依匹莫单抗治疗的患者中为3%至9%，在抗PD-1 /抗PD-L1抗体中为1%至2%。如果发生2级毒性反应，应停止ICI并监测肝功能;当恢复到1级毒性反应时，可以恢复治疗;如果没有改善，则应使用糖皮质激素。
4、内分泌病变
甲状腺毒性：甲状腺功能减退症(总发病率为6.6%)在ICI治疗中比甲状腺功能亢进症(总发生率为2.9%)更常见，在联合疗法治疗的患者中发生率高(13.2%)。甲状腺功能减退的患者应在排除肾上腺功能不全后进行甲状腺激素替代治疗。
垂体毒性：垂体炎的常发生在抗CTLA-4疗法中，发病率是剂量依赖性的。垂体功能不全的症状可能取决于垂体受影响的部位，进而还会导致甲状腺、肾上腺或性腺轴功能异常。
风湿病毒性：风湿性毒性反应的表现形式多样，包括关节炎、多发性关节炎或大关节反应性关节炎，可能与结膜炎和葡萄膜炎同时发生。接受联合疗法治疗的患者更有可能发展为膝关节炎和反应性关节炎样表型，而接受单药治疗的患者更有可能出现小关节损伤。
02过继细胞疗法
免疫疗法的另一种方法是对患者T细胞进行离体修饰以产生特定的抗肿瘤反应性，这一过程称为过继细胞疗法。CAR-T细胞是自体T细胞，经过基因工程处理以表达与B细胞受体抗原结合结构域融合的T细胞受体的胞内结构域。重新注入后，这些重新编程的T细胞会识别并攻击带有肿瘤特异性抗原的肿瘤细胞。在当前临床应用中，CAR-T细胞以泛B细胞抗原(CD19)为靶标，用于治疗血液系统恶性肿瘤。
血液系统恶性肿瘤中常见的CAR-T毒性是细胞因子释放综合征(CRS)。CRS是由CAR-T细胞与其靶标接合后T细胞活化引起的，导致全身性炎症反应，CRS的发生率在35%至100%之间。
建议对有CRS风险的患者每天至少进行两次评估，检测CRS患者的CRP、铁蛋白和其他炎症标志物的升高迹象。IL-6受体拮抗剂Tocilizumab，可快速解除CAR-T诱导的CRS。CAR-T细胞治疗的其它毒性还包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征(HLH/MAS)以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。
03 总 结
包括ICI和CAR-T在内的癌症免疫疗法已经改变了多种实体和血液恶性肿瘤的治疗。免疫疗法的临床广泛应用要求我们必须充分识别和管理其独特毒性。需要进一步的研究来开发风险分层模型，表征导致这些毒性的病理生理学，以改善免疫疗法的应用。
