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  1  材料与设备

    丁香苦苷(纯度≥95%),自制;PEG4000、PEG6000(天津天泰精细化学品有限公司),甲基硅油(天津市博迪化工有限公司)。自制滴丸器(黑龙江省医药工业研究所),ZB-1C型智能崩解仪(天津大学精密仪器厂),AB265-S型分析天平(瑞士梅特勒)。

  2  方法与结果

  2.1  基质的选择
    
  通过分析滴丸剂基质的理化特点,采用了熔点低同时具有良好分散能力和较大内聚力的PEG4000和用于调整滴丸硬度、耐热性及流动性的PEG6000的混合基质[4]。

  2.2  冷却剂的选择

    经过预试,以甲基硅油为冷却剂能满足滴丸剂滴制要求。

  2.3  提取物与基质配比初步筛选

    将丁香苦苷与基质按不同比例混合制备滴丸,药物与基质比例大于1∶3时,药物与基质融合性差,药液粘度大,滴制困难;药物与基质比例过小,患者服用量增加,且药液太稀,不易控制滴速。通过试验,药物与基质比例在1∶3~1∶5时,药液粘度适中,易于滴制。

  2.4  冷却剂温度的选择

    以甲基硅油为冷却剂,观察冷却剂温度分别为6、10、14 ℃时的滴制情况。基质为PEG4000∶PEG6000=4∶1,提取物与基质的配比为1∶3,药液温度80 ℃。当冷却剂温度为10 ℃时,滴制出的滴丸圆整度好,且滴丸之间不粘连。因此,选择10 ℃为冷却剂温度。在滴制过程中,由于冷凝剂温度低、粘度大,使液滴骤然凝固,易产生空洞和拖尾现象,因此,在滴制过程中采用梯度冷却,即对冷凝剂液面以下采用5 cm保温层。

  2.5  因素水平的选择

    滴丸滴制过程中,基质的种类、药物与基质的配比、药液温度、冷却剂温度等是决定滴丸质量的重要因素。在单因素筛选的基础上,采用L9(34)正交试验设计,对影响滴丸成型因素进行考察,优选最佳工艺。因素水平见表1。表1  因素水平表(略)

  2.6  正交试验设计方案与结果

    根据表1,按正交表L9(34)安排9次试验。将基质在水浴上加热熔融,加入规定比例的提取物丁香苦苷,搅拌混匀,以甲基硅油为冷却剂,冷却温度为10 ℃,在规定温度下滴制,取出,擦干,即得样品。按药典方法[5],测定每次试验样品的溶散时限;任取20丸,称重,求出变异系数;并用10分制对其包括成型性、圆整度、硬度、拖尾在内的外观质量评分。其中硬度由软至硬得分为1~5分,用硬度计测定;圆整度由不圆至圆得分为1~5分,由目测比较加以判断;拖尾情况由差到好得分为1~5分,以拖尾长度归类比较。由粘连到不粘连得分为1~5分,由目测比较加以判断。外观指标综合打分后,取1/2值作为外观质量的得分。外观质量(Y1)9分定为100分,其余各项按公式Y1′=100 Y1/9评出分数。丸重变异系数(Y2)越小越好,将1.16%定为100分,其余各项按公式Y2′=101.16-Y2评出分数。溶散时限(Y3)越短越好,将4.00 min定为100分,其余各项按公式Y3′=104.00-Y3评出分数。依据各指标的重要性将权重系数定为4∶3∶3,得到综合评分。结果见表2,方差分析见表3。表2  L9(34)正交试验设计及结果(略)表3  方差分析(略)注:F0.05(2,2)=19

  方差分析结果表明,因素A和B对试验结果有显著影响,因素C对结果无显著影响,最佳条件为A2B2C3,即基质配比为PEG4000∶PEG6000=4∶1,提取物与基质配比为1∶4,药液温度80 ℃。
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