目前,越来越多的研究提示炎症与免疫在动脉硬化的发生、发展中起着重要作用,黏附因子40(CD40)与细胞黏附因子40I型(CD40I)的相互作用参与了斑块内主要炎性细胞反应的调节,刺激炎性细胞分泌多种细胞因子,黏附因子,基质金属蛋白酶(MMPS)等,被认为是粥样斑块不稳定的主要因素,血清C反应蛋白(CRP)水平可反映炎症反应的程度,并可做为组织免疫损伤的标志物j,他汀类药物具有抑制血小板聚集,抗凝及预防静脉血栓形成等作用。本研究旨在观察较大剂量普伐他汀短期治疗急性心肌梗死(AMI)患者前后的CRP和基质金属蛋白酶9(MMP9)、CD40L的变化,以了解短期大剂量他汀类药物对AMI炎症反应的影响,早期使用的必要性。

  1对象与方法

  1.1临床资料:2008年1月至201O年1月在我院心血管内科住院的AMI患者72例,其中男48例,女24例,年龄6O~82岁,平均(61.03±18.52)岁。入选标准:发病至人院均在12h以内,入院前2个月未服用任何调脂药及抗凝药,持续典型胸痛30min以上;心肌酶、肌酸肌酶、同工酶(CKMB)均升高超过正常高值2倍以上;心电图提示符合STT改变的AMI诊断标准。排除标准:感染,肿瘤,全身免疫性疾病,陈旧性心肌梗死。

  1.2方法:根据随机数字表法,先将患者按接诊顺序编号,再从随机表中找出小于样本的数,直至有一半样本数的随机数,将这些随机数对应的患者编号归于一组(A组),其余的患者为另一组(B组)。

  1.2.1分组:患者在人院当天随机分为A、B两组,每组36例。

  两组均予常规治疗(硝酸酯类药,8一受体阻滞剂,血管紧张素酶抑制剂,阿斯匹林,低分子肝素等)的基础上,A组(大剂量组)予普伐他汀40mg/d口服,B组(小剂量组)予普伐他汀20mg/d口服。

  1.2.2CRP和MMP一9、CD40L及血脂的测定方法:患者于入院即刻及治疗3d后抽取肘静脉血6mL置入肝素抗凝管内摇匀,2500r/rain离心10min,分离血清血浆备用待测CRP、MMP一9和CD40L,并同时采静脉血测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLc)。CRP测定采用免疫散射比浊法,试剂盒由爱尔兰Beekmanconlter公司提供。MMP一9的测定采用夹G酶联免疫吸附测定法(enzymelinkedimmunsorbentassay,ElISA),试剂盒(humanMMP一9KIT,Duantikine)由美国RDsystem公司提供。具体操作按试剂盒说明进行。可溶性CD40L的测定采用ELISA测定血浆可溶性CD40L(SCD40I),试剂盒(humanSCD40LBMS239)由欧洲奥地利BenderMedsystems公司提供。具体操作按试剂盒说明进行。所有检测均用与试剂盒配套的美国BeekmanConlter公司提供的Array360全自动免疫分析仪。血脂TC和TG采用酶法测定。

  1.3统计学方法:应用SPSS13.0统计软件进行数据分析,计量资料以均数±标准差表示,两组间的比较采用t检验。以P<O.05为差异有统计学意义。

  2结果

  2.1两组患者治疗3d后所检测的CRP、MMP一9、CD4OL3项指标均数较治疗前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05或Pd0.01)。

  2.2两组患者治疗前后3项指标前后差值均数比较。

  3讨论冠心病的病理基础是动脉粥样硬化,而炎症反应是动脉粥样硬化形成的病理基础。炎症过程中具有标志性的因子CRP被认为与冠状动脉疾病的发生、发展和预后有着密切的关系,炎症反应的多种炎症因子刺激肝脏而产生CRP,它能促进粥样斑块内巨噬细胞对内源性LDL-C的摄取,诱导泡沫细胞的产生,是促进粥样硬化形成的关键过程。近研究表明CRP可刺激血管内皮细胞,导致细胞间黏附因子一1和血管黏附因子一1的表达,MMPS在生理条件下维持基质的更新和重塑,在病理条件下则导致基质破坏和血管通透性增加。MMP一9的表达与(AMI)及缺血再灌注损伤的发生密切相关j。AMI引起的急性炎症反应激活的中性粒细胞、巨噬细胞是MMP9的重要来源。CD40/CD40L是炎症免疫反应的枢纽,参与动脉硬化的发生、发展乃至斑块破裂的全过程。Lu等研究结果表明CD40/CD40I信号途径有可能成为改善斑块稳定性的一个潜在治疗靶点,Heeschen等_7]对l088例急性冠脉综合征(ACS)患者和626例急性胸痛患者进行研究发现冠脉斑块破裂之前已有CD40L的高表达,并可在患者血清中检测到高水平CD40L,同时认为SCD40I不仅参与ACS发病的病理过程,还是ACS患者炎性血栓形成的一个强有力的生化指标,SCD40L优于肌钙蛋白T;在AMI发生过程中CD40L-CD40信号途径的激活是刺激一些炎症细胞产生致炎性介质和急性炎症反应蛋白的重要因素之一。

  他汀类药物(statins)是羟基甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMCoA)还原酶,阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少,从而反馈性刺激细胞膜(主要为肝细胞),使LDL受体数量和活性增加,使血清胆固醇清除加快,水平降低。循证医学研究证明,他汀类药物可以有效减少心血管病变而稳定了粥样斑块,从而预防心肌梗死和脑卒中的发生、发展,它不仅能干预血脂水平,而且可以减少心血管病危险程度。本研究以不同剂量普伐他汀治疗AMI,观察CRP和MMP一9、CD40I在治疗3d后均有下降,且A组较B组更明显,验证了早期大剂量使用普伐他汀组可显着降低AMI血清炎症因子,更好地保护血管内皮细胞。他汀类药物治疗能够改善冠心病患者预后,显着降低胆固醇、LDLC外,尚有抑制血管内皮细胞的增殖,抑制血小板聚集和抗炎以及稳定斑块等作用。本研究结果表明,普伐他汀20mg/d和4Omg/d治疗3d后CRP及MMP一9、CD40I水平均明显降低,且两组治疗后CRP、MMP一9及CD40L差值均数比较差异有统计学意义(均P<O.01),提示早期使用普伐他汀的重要性,同时也表明于40mg/d普伐他汀明显优于20mg/d,这可能与早期应用大剂量普伐他汀改变斑块成分,抑制炎症反应、稳定病灶,从而减少与炎症相关的再发事件有关,与Kinlay等Ⅲl结果相一致。此外本研究中发现血脂变化似乎与CRP、MMP一9、CD40L变化无明显相关,提示他汀类药物的抗炎作用独立于降脂作用以外。

  AMI患者24~96h内短期大剂量使用他汀类药物治疗可更有效降低CRP、MMP一9、CD40L表达水平,改善AMI的预后。