1 资料与方法

　　1．1 病例选择选择2010年5月至2012年4月在我科治疗的转移性结直肠癌患者共22例，均符合以下标准：①经细胞学或者组织病理学证实的晚期结直肠癌患者，包括初诊已出现远处脏器转移或手术后随访中出现复发与远处脏器转移的患者；②病灶应为CT或MRI等影像学检查能够客观测量的实体性肿瘤；③患者的行为状态(ECOG)评分在0～2分，预计生存时间>3个月，肝肾功能及血常规基本正常；④均接受贝伐单抗联合化

　　1．2 治疗方法所有患者均接受贝伐单抗(瑞士罗氏制药公司，规格100 mg／4n~，批号B3464BO1)联合化疗治疗，贝伐单抗剂量采用美国综合癌症网(NCCN)指南推荐的5mg／kg，每2周重复或7．5 mg／kg，每3周重复。联合的化疗方案包括：5例联合LOHP为主方案(FOLFOX方案或者XELOX方案 )化疗，15例联合CPT一11为主方案(FOLnRI方案或者XELIRI方案 )化疗，2例联合培美曲赛单药方案化疗。22例患者共治疗74个周期，平均每例患者治疗3．4个周期。

　　1．3 观察指标化疗2个周期后评价疗效，按照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1．1版)进行。完全缓解(CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小I>30％ ；病情进展(PD)：基线病灶长径总和增加1>20％或出现新病灶；病情稳定(SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。客观有效率(ORR)为CR+PR(％)，疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD(％)。毒副作用按照美国国立癌症研究所标准(NCICTC 3．0版)进行评价 J。

　　1．4 统计学处理本研究应用SPSS 13．0统计软件进行数据统计分析。对于临床观测指标(ORR及DCR)的比较采用卡方检验(采用3×2表，计算3个率的整体比较)。采取双侧检验，以P <0．05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2．1 近期疗效评价22例患者均接受了至少2个周期治疗，多接受了8个周期治疗。在所有22例患者中，无CR患者，PR 6例(27．3％)，sD 12例(54．5％)，PD4例(18．2％)，ORR为27．3％ ，DCR为81．8％。具体疗效情况见表2。经卡方检验，结果显示，一线、二线或三线及以上治疗患者的ORR和DCR差异无统计学意义(x =4．67，P>0．05)；贝伐单抗联合不同化疗方案治疗的ORR和DCR差异亦无统计学意义(x =1．16，P2．2 安全性观察在所有接受治疗的患者中，观察到的毒副作用均较轻，主要包括恶心呕吐、粒细胞(白细胞)减少、腹泻、血压升高、出血等。其中血液学毒性以粒细胞减少为常见，共出现14例，以I～II度为主，有3例患者出现III～IV度粒细胞减少，给予粒细胞集落刺激因子(GCSF)治疗后好转。腹泻发生率较高，考虑为应用CPT一11所致，但多为I～II度，发生III度以上腹泻者仅有2例。贝伐单抗相关副反应包括高血压4例、尿隐血阳性1例、血尿1例，均为12级；另出现1例蛋白尿3级，予对症治疗后好转。全部病例中均未见动脉血栓形成、胃肠穿孔及严重出血事件。

　　3 讨论

　　近30年来，全身化疗一直是晚期结直肠癌患者综合治疗的主要方法。传统的化疗方案以5一Fu为基础，其治疗的中位生存期在12个月左右；在LOHP和CPT一11应用于临床之后，5一Fu／CF联合LOHP或者CPTl 1的化疗方案可显着提高近期有效率，延长疾病进展时间，并使得治疗后的中位生存时间延长到18 21个月 。而近10年来，新型分子靶向治疗药物(如贝伐单抗和西妥昔单抗)的出现和临床应用，则更加显着的改善了晚期结直肠癌患者的预后。

　　贝伐单抗是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，能识别和抑制所有人源化VEGF的主要异构体。其主要作用机制是通过与VEGF特异性结合，阻断VEGF与血管内皮细胞表面受体(Fit一1和KDR)的结合，其作用结果就是直接阻止肿瘤新生血管形成，终抑制肿瘤的生长、扩散和远处转移。此外肿瘤血管存在结构上的缺陷，使得血管壁通透性增加、肿瘤组织间隙的压力增高，其后果是减弱了细胞毒性药物在肿瘤内的治疗效果。而贝伐单抗可以通过与VEGF特异性结合，起到改良肿瘤内微血管结构、促使其;正常化”的作用，这样可以增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取从而提高疗效.另外的研究结果提示，VEGF在结直肠癌等多种恶性肿瘤细胞中表达增高，而结直肠癌患者VEGF的过度表达与癌细胞侵袭生长、复发转移危险生增加、预后差等密切相关。因此抗VEGF治疗是结直肠癌靶向治疗的重要方面。

　　贝伐单抗进入临床以来，已经有多项大样本临床研究 结果证实，贝伐单抗联合化疗可以提高晚期结直肠癌患者的疗效，改善远期生存。至于研究中所涉及的化疗方案，包括5一FU／LV方案、IFL方案(CFF一11+5一Fu+LV)、FOLFOX方案、XELOX方案等，研究显示贝伐单抗联合上述化疗方案治疗均有获益。研究结果同时显示，贝伐单抗联合化疗在晚期结直肠癌二线治疗中亦有临床获益 。同时，2010年发表的一项涉及5项研究共2728例患者的荟萃分析¨ 结果显示，贝伐单抗联合标准化疗较单纯化疗有显着的生存优势，患者的无进展生存期延长17．1％，总生存期延长8．6％。上述临床研究结果证实，贝伐单抗联合不同的化疗方案在晚期结直肠癌的一、二线治疗中显示了广泛而明确的抗肿瘤活性，使得晚期结直肠癌患者治疗后的中位生存时间从单纯化疗的18～21个月进一步延长到超过24个月。

　　贝伐单抗在临床应用中的毒副作用有高血压、蛋白尿、动脉血栓形成、胃肠道穿孔、出血、伤口愈合缓慢、口角炎和充血性心力衰竭等，但给予及时的防护，监测血象、凝血功能、血压及心肝肾功能等，可以显着降低这些毒副作用，并且不影响治疗进程、患者耐受性好。

　　本组研究共22例患者，虽然二线及以上治疗的患者占到了68．2％ ，仍然取得了27．3％的客观有效率，这与国内、外类似研究结果相近，说明贝伐单抗联合常见化疗方案治疗晚期结直肠癌的有效性。只是由于随访的期限尚不够，目前还没有获得患者的远期生存(即总生存期和无进展生存期)数据，这个工作将在后续的随访中补充和完善。另外，研究结果提示贝伐单抗联合化疗的治疗安全可靠，出现的毒副作用以I～II度为主，与其他文献报道相一致。全部病例中仅出现1例贝伐单抗治疗相关性3级蛋白尿，未见药物所致血栓形成、消化道穿孔及严重出血反应，可能的原因是本研究纳入的病例数少及前述副作用的发生率总体上较低。

　　贝伐单抗联合化疗对于晚期结直肠癌治疗具有良好的效果，同时毒副作用发生率低，患者耐受性好。虽然本研究的病例数有限，更多的结果有待进一步研究证实；但是我们相信，随着贝伐单抗在包括结直肠癌在内的恶性肿瘤中的临床研究和应用的不断进展，必将给肿瘤的分子靶向治疗带来新的飞跃。