药物流行病学在药品不良反应监测与评价中的应用

　　药物流行病学是临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域。其在药品上市后临床研究，特别是上市后不良反应(ADR)监测与评价中具有不可替代的主导作用。笔者从药物流行病学的概念、常用研究方法和应用实例三个方面进行探讨，希冀为药物流行病学在药晶不良反应监测与评价中的应用提供参考。

　　1药物流行病学的基本概念

　　药物流行病学是l临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学一个新分支。许多学者都描述了药物流行病学的定义，其中较有代表性的有:①药物流行病学是研究大量人群中药物利用及效应的科学，②药物流行病学就是运用流行病学的知识、方法和理论研究药物在人群中效应及其利用的学科，③药物流行病学是研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素以促进合理用药的学科，④药物流行病学是运用流行病学技术研究人群中药物利用及作用的应用科学。这些定义描述的出发点和侧重点虽有所不同，但涵义万变不离其宗，即应用流行病学方法研究药物临床应用中的相关问题。药物流行病学的研究内容初以不良反应为主，但近年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用扩大到卫生经济学评价、生命质量评价和循证评价等。2药物流行病学的常用研究方法

　　2.1描述性研究

　　描述性研究是调查一种特殊疾病(包括药源性疾病)在某特定人群中的发生频度的研究模式，如不同年龄、性别、种族、职业、地区和社会阶层人群的发生情况。描述性研究通过观察并详细记录各种有关内容，反映疾病或健康的真实情况，并通过对比发现其中的特点。在具体的调查过程可采用填写调查表和实验检测相结合的方法。描述性研究是流行病学中基本的研究方法之一，能为流行病学分析性研究提供必要的基础性资料。描述性研究主要包括以下几类:

　　2.1.1个例调查

　　是通过不良反应监测的自发报告系统，调查、上报临床发生的不良反应个案的研究模式。这种方法是取得第一手临床资料常用的方法之一，也是药物流行病中基础、重要的工作。

　　2.1.2系统综述

　　是通过全面收集药品相关研究文献，进而对逐个文献进行严格评价和分析，得出综合结论的研究模式。系统综述就其本质而言，属观察性研究，但其研究对象不是临床人群，而是文献中己收录的相关研究，即对文献进行二次研究。系统综述可以分为四类:定性系统综述、Meta分析、Pooled分析以及前瞻性的Pooled分析。

　　2.1.3横断面调查

　　横断面调查是在某一时间段内对某一特定人群开展的全面普查或抽样调查。因为该种调查是在某一时间内进行的一次性调查，因此所得结果反映的是静态的情况。如可以对某种中药制剂或新药进行某一时段的发病人群普查，常可发现药物新的效用或ADR。

　　2.1.4纵向调查研究

　　纵向调查的方法同横断面调查一样，也有普查、抽查或筛检等形式。与之不同的是，这种调查是连续多次进行的，观察到的结果也是动态的情况，所以也是一种前瞻性研究。这种研究可发现某种药物慢性的、潜在的、罕有的ADR[飞

　　2.2分析性研究

　　分析性研究通常是用一种假设检验方法调查疾病和可能诱发因子之间的关系。与描述性研究不同，分析性研究重要的特点是在研究开始的设计中就设立了可供分析的两个组，用以检验关于流行因子的假设(即关于可疑肇事药物与不良反应之间的统计学关联的假设)。与其他方法相比，分析性研究的优点在于所应用的对象可以比临床实验少得多，因此较易实行。属于这类性质的研究主要有病例对照研究和队列研究。

　　2.2.1病例对照研究

　　其特点是从结果探寻原因，又被称为回顾性研究。研究中，选择一组患某病的人群作为病例组，另选一组没有患该病者作对照，观察两组间暴露于可疑因素的比例大小。如病例组暴露于某个可疑因素的比例显著高于对照组，则认为该因素可能为该病的独立危险病因。病例对照研究的优点包括:①研究所需样本量小，病例易获取，因此工作量相对小，所需人力、物力较少，易于进行，出结果'快，②可以同时对一种疾病的多种病因进行研究，③适合于对病因复杂、发病率低、潜伏期长的疾病进行研究。主要缺点包括:①易出现回忆偏倚，②因素考虑可能不完全，③选择对象时易出现选择性偏倚，④无法计算暴露组与非暴露组疾病的发病率，③不适于研究人群中暴露比例很低的因素。病例对照研究的设计思路如图1所示。

　　2.2.2队列研究

　　是一种从原因观察结果的方法，又被称为前瞻性研究。研究中，按照有无某可疑病因将观察对象分为两组，观察一定时间内两组的发病率是否有显著'性差异。若有显著差异，则这个可疑因素被认为是该病的病因。根据不良反应在研究开始时是否已经发生，可把队列研究分为前瞻性与回顾性两类。另有一种双向型的队列研究，适于研究对人体兼有短期与长期效应的因素，可用回顾性队列法研究前者而用前图l病例对照研究的设计思路图图2不同类型队，研究比较示意图

　　瞻性队列法研究后者。还有一种把病例对照法与前瞻法结合起来的设计。其特点是用队列法建起研究对象，并随访发现其中发生的病例，然后用病例对照法调查病例及队列中适于作对照的一部分人的暴露史。这里，病例与对照都来自一个界定明确、有基线资料记录的队列，暴露史的质量较高，还可以有病例尚未发病时的实验室检验记录。常用的三种队列研究类型(前瞻性队列、回顾性队列、双向队列)如图2所示。

　　除上述常用研究方法外，国外学者利用大型数据库进行了基于数据挖掘的药物流行病学研究工作，如Strom BL利用Medicaid数据库资料，对西米替丁引起中性自细胞减少症进行了评价，发现二者因果关系不明显，并通过研究，否定了透皮东丧若碱的使用引起惊厥的假设。有学者利用Saskatchewan数据库，对非简体类抗炎药进行了系统评价，发现其使用可使急性非感染性肝损害危险性增加。