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  中药制剂是中药产品的最终表现形式,制备符合现代药品三小三效三方便原则的现代中药制剂,是现代中药研究的主要内容之一。固体分散技术作为一种新型给药系统的优越性显而易见。通过固体分散技术,改善物料性质,增加难溶性中药有效成分或有效部位的溶解度,提高中药制剂的生物利用度,对促进中药剂型进步和中药资源的合理充分利用具有重要意义。研究固体分散体新的制备方法,解决固体分散体老化和稳定问题等将是今后固体分散体研究的新课题。随着固体分散技术的发展和我国中药现代化的巨大进步,固体分散技术将成为设计现代中药剂型、改进药物有效性、安全性和稳定性的重要有效手段。
  1  固体分散技术在中药给药系统中的应用
  固体分散体(solid dispersion,SD)是指固体或液体药物以微粒、微晶或分子状态高度分散于固态载体中所构成的分散体系[1]。固体分散技术应用于药物研究的历史可追溯至1933年,当时丹麦Ferrossam制药公司首次应用氢化植物油为分散载体,以乙醇为溶剂制备了维生素AD滴丸[2]。固体分散技术的出现为改变药物的溶出行为提供了一种很好的方法,已成为改进制剂、发展现代剂型的一个基本手段。该技术不仅为解决难溶性药物的溶解性差和生物利用度低提供了解决途径,而且有利于制备高效和速效的制剂;也可将水溶性药物以水不溶性载体、肠溶性材料或脂质材料等为载体制成长效缓释和控释制剂[3~7]。
  1.1  改善难溶性药物的溶出
  水飞蓟素(Silymarin)为传统的保肝护肝药,系从菊科植物水飞蓟果实中提取得到的黄酮类化合物。目前临床上使用的水飞蓟素制剂主要有片剂、胶囊等固体制剂和注射剂等,均不同程度存在溶出差、生物利用度低的问题[8]。以水飞蓟素为例,系统研究了固体分散体对中药难溶性成分溶出行为的影响。
  采用水溶性载体材料制备固体分散体是近年来研究较多的增加药物水溶性的方法。在实验中,选择水溶性基质聚乙二醇类作为主要载体,以溶出度为指标,对滴丸的处方和制备工艺进行了优化。根据优化结果,简单工艺过程如下:将处方量原料过100目筛,加入80℃熔融的以PEG 6000为主的基质中;搅拌均匀,保温滴制。
  1.2  提高药物的生物利用度
  药物的生物利用度与分散状态密切相关。笔者以大鼠为实验对象,研究了水飞蓟素滴丸和益肝灵片大鼠体内药物动力学行为。由血药浓度-时间曲线可看出,水飞蓟素滴丸的生物利用度为益肝灵片的2.074倍。同时,峰浓度和达峰时间也有一定提高,实现了速效、高效的目的(图2)。
  2  中药固体分散体研究方法与质量评价
  2.1  热分析法  热分析法有差示热分析法(DTA)和差示量热扫描法(DSC)。固体分散体中如有药物晶体存在,则有吸热峰存在,药物晶体存在越多,吸热峰面积越大。本实验用DSC法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇类载体,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸(图4)。由图可以看出,滴丸中的药物扩散要比在玻璃态时快的多。至于这个现象的出现对药物的释放速度和释放量有多大的影响还需要进一步的实验研究。
  2.2  X-射线衍射法  X-射线衍射技术可以用来了解固体分散体的分散性质。本实验用X-射线衍射法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸。结果表明,固体分散技术可以使药物的结晶度大大降低,显着改善药物的分散状态(表2)。 红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其他相互作用。本实验用红外光谱法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸(图5)。由图5可以看出,固体分散体的峰强度较水飞蓟素相同位置的峰强度小,表明在滴丸中水飞蓟素的分散状态较好。图5  聚乙二醇、物理混合物、水飞蓟素滴丸和水飞蓟素的红外图谱
  3  中药固体分散体研究难点及发展趋势
  3.1  增加固体分散体的稳定性  固体分散体在贮存中的老化现象也是限制其广泛应用的一个主要因素。一般认为用熔融法制备的固体分散体中,一部分药物以分子状态分散形成固态溶液,过剩的药物以何种形式存在很大程度上依赖于制备方法。药物可能全部或部分形成过饱和溶液、无定形或微细晶形,过饱和溶液和无定形物慢慢老化,析出结晶。同样,一些载体在固体分散体中呈现热力学不稳定性,随时间而变化。用溶剂法制备的固体分散体也存在老化现象。
  3.2  开发新型载体  固体分散体的制备所用的载体量较大,药物所占的百分比不高(小于1:1.5),因而应用于较大剂量的药物尚有一定困难。中药处方往往剂量较大,使得固体分散技术在中药领域中的应用受到了很大的限制,亟待有载药量大、能够促进固体分散体的稳定性提高的新型载体的出现。界面活性剂与自我乳化剂可作为基质的新来源,也可加入一般基质中以改进其质量。诸多研究也对新型载体应用于固体分散体的制备和改进作了尝试。如黄华等将表面活性剂吐温-80应用于葛根素PVP 3800固体分散体的制备[11]。翟光喜等以磷脂、PVP或PEG 4000制成的槲皮素固体,提高了主药的溶解度与稳定性[12]。随着新的载体材料的不断出现及固体分散技术的不断发展,这一新型制剂技术必将会更加广泛地应用于中药制剂的开发和生产。
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