齐鲁护理杂志在线投稿    临床护理杂志投稿  中华护理学杂志投稿   护理管理杂志投稿
  肿瘤细胞耐药性可分为原药耐药和多药耐药(multidrug resistance, MDR)。目前,对逆转剂的体外筛选重要是通过观察MDR细胞在有或无候选逆转剂的情况下对化疗药物的反应,以决定该药物是否可能作为逆转剂。但体外筛选出的逆转剂在临床上运用往往效果不佳,这是由于体内存在多种因素如药物的分布、代谢、清除、生物药效率和对宿主的潜在毒性等。此外,MDR可能有多种机制介导,也是原因之一[17]。
  逆转剂在头颈部肿瘤的MDR研究主要集中在右维拉帕米(dexverapamil)对恶性淋巴瘤MDR的逆转上。右维拉帕米对心血管毒性小于维拉帕米,因此它更易被临床接受。右维拉帕米早已被证明能提高肿瘤细胞中多柔比星(doxorubicin)的浓度。
  MDR机制研究
  1 P糖蛋白(P-gp)介导的MDR机制 MDR相关基因过度表达P-gp是目前公认的MDR生物学基础。编码P-gp的基因是MDR基因家族成员中的MDR-1。P-gp是一种细胞膜蛋白。目前发现在具有MDR的细胞株中,P-gp的存在与肿瘤耐药程度和细胞内抗癌药浓度下降有关。结构分析显示P-gp由包括12个跨膜蛋白片段的2个相似区域和2个核苷酸连接区,每个相似区域内有6个疏水区[2]。它是三磷酸腺苷蛋白酶的一种。P-gp功能的准确机制尚不明确,大多数P-gp模型表明其功能是通过细胞膜转运药物,即化疗药物通过一个由P-gp跨膜区域形成的疏水通道泵出,从而出现耐药现象。对于此现象的解释有2种,一种认为可能由于P-gp药物连接区包含多个不重叠的药物连接位点,每个位点对于不同种药或不同类药有不同的亲和力。另一种认为由于每个药物连接区连接不同药物时均采用一个普通的机制,因此产生MDR现象。MDR耐药谱包括蒽环类、生物碱类、表鬼臼类、放线菌素及紫杉醇。MDR-1基因调节可以发生在各个层次,包括DNA复制、转录和翻译。如一个自发从丝氨酸到颉氨酸的突变可伴有明显对抗秋水仙碱的耐药现象。通过对P-gp磷酸化水平的调节也可影响化疗耐药特性。肿瘤细胞本身的分化程度也可影响人类MDR-1基因表达和功能,用维甲酸诱导神经鞘瘤细胞分化可提高MDR-1 RNA的水平[3]。
  P-gp与MDR-1在头颈部肿瘤中的表达具有一定的临床意义。Rakin等[4]发现口腔鳞癌细胞内P-gp表达程度越低,则病人的生存期越长。此外,分化较好的肿瘤、伴有双倍体DNA的肿瘤以及体积较大的肿瘤,P-gp的表达程度较高。Kelley等[5]研究结果表明头颈部鳞癌病人经过MDR相关药物化疗后P-gp在其鳞癌细胞中表达有明显提高。Jain等[6]对正常、异常及鳞癌不同临床分期的口腔粘膜P-gp表达水平的研究表明生物学特征越差的肿瘤P-gp表达水平越高。
  2 非P-gp介导的MDR机制 由于P-gp介导的MDR机制还不能完全解释MDR现象。因此,一些非P-gp介导的机制也逐渐受到重视。它们主要包括:(1) 谷胱苷肽转移酶介导的MDR;(2) 多药耐药相关蛋白介导的MDR;(3) 拓扑异构酶Ⅱ介导的MDR。另外,还有许多机制如肺耐蛋白、转移性抗原肽等具有三磷酸腺苷酶活性的跨膜转运蛋白介导的MDR,增加二氢叶酸还原酶的产物而导致对抗甲氨蝶呤、蛋白激酶介导的MDR以及增加DNA修补导致的MDR等。
  多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP) 是一种膜糖蛋白。MRP与P-gp同属于三磷酸腺苷依赖性跨膜转运蛋白类,它们在分子结构上具有某种程度上的序列同源性。肿瘤细胞中MRP的过度表达同样具有泵出胞内药物的能力,产生MDR。MRP与P-gp多药耐药谱相似,但也不尽相同。例如,对低水平的紫杉醇的耐药主要伴随MRP的过度表达。两者通过转运化疗药物产生MDR的机制也有差别。目前,有人认为MRP并不能将抗癌药物转运到肿瘤细胞外,而是将抗癌药物转运到肿瘤细胞内,交给与细胞解毒功能有关的GST,再通过GS-X泵的作用将抗癌药物转移到细胞外。
  MDR逆转剂研究
  为克服肿瘤细胞的MDR,人们对其逆转方式进行了大量的研究,从而发现了一些有效的途径[15],如:(1) 运用非P-gp药泵作用底物的化疗药;(2) 对抗癌药物进行化学结构修饰,以克服药物与P-gp的底物作用特征;(3) 通过脂质载体运送抗癌药,改变药物进出细胞的途径;(4) 通过反义寡核苷酸等方法抑制MDR-1基因的表达;(5) 运用一些细胞因子逆转剂等方法。
  逆转剂种类不同,但作用机制相似。目前大多数逆转剂通过抑制P-gp泵的功能从而对抗MDR,使MDR细胞内化疗药物浓度升高。大多数逆转剂在结构上有广泛的相似性,一般均为亲脂的含有杂环的带阳性电荷的化合物。因此,不同的MDR逆转剂可能有一个或多个特殊的结构单一的连接位点。
护理管理杂志在线投稿       http://www.360qikan.com/