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常规型重组人胰岛素重和林TM R的人体药代动力学、药效动力学及生物等效性
目的 在中国健康受试者中,进行常规型重组人胰岛素重和林TMR和优泌林@R的人体药代动力学、药效动力学研究,并评价两种制剂的生物等效性.方法 本研究为阳性对照、单次剂量、开放标签、随机、交叉研究.2007年3月至10月招募20名男性健康受试者分别在2个试验日接受试验观察,2次试验间隔时间为7～14 d.受试者按随机数字表法随机分为2组,一组第1次用重和林TMR,第2次用优泌林(R)R;另一组则第1次用优泌林(R)R,第2次用重和林TMR.采用正常血糖葡萄糖钳夹技术平台进行药代动力学和药效动力学研究.结果 重和林TMR和优泌林(R)R比较,药代动力学达峰时间[(105.8±19.1) min比(103.5士18.1)min,P=0.389]和药效动力学峰效时间[(132.8±16.8) min比(132.8±18.6) min,P=0.697]差异均无统计学意义.重和林TMR的相对生物利用度为(102.2±7.6)％,相对生物有效性为(107.4±18.8)％.重和林TMR的药代动力学参数血胰岛素峰浓度和0～10h的血胰岛素浓度曲线下面积90％可信区间分别为99.32％～102.62％(等效范围70％～143％)和98.98％～104.99％(等效范围80％～125％),药效动力学参数高葡萄糖输注率、0～10h葡萄糖输注率曲线下面积90％可信区间分别为97.36％ ～ 103.49％(等效范围70％～143％)和98.72％～113.54％(等效范围80％～125％),两种制剂具有生物等效性.试验前、后各安全性指标均无临床意义的异常值.试验过程中未见有低血糖、过敏反应及注射局部不良反应发生.结论 受试制剂重和林TMR和参比制剂优泌林(R)R具有生物等效性.
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盐酸贝那普利片的人体相对生物等效性及药物动力学研究
目的比较国产盐酸贝那普利片在20名健康志愿者体内的药物动力学特征及相对生物利用度,评价其生物等效性.方法20名健康男性志愿者采用随机交叉给药方案,分别单剂量口服20 mg的盐酸贝那普利片,采用高效液相色谱/质谱/质谱联用的方法测定贝那普利及其活性代谢产物贝那普利拉的血药浓度,计算两者的药代动力学参数及相对生物利用度.结果经3p87模型拟合,口服盐酸贝那普利20mg后,贝那普利的主要药物动力学参数为:α为(4.79±6.73)/h,β为(0.95±0.61)/h,Ka为(10.52±11.11)/h,V/f(c)为(121±58)L,t1/2α为(0.24±0.11)h,t1/2β为(0.39±2.12)h,K21为(1.22±0.79)/h,K10为(4.06±6.72)/h,K12为(0.46±0.52)/h,AUC为(72.88±20.51)μg·h/L,Cl(s)为(0.30±0.10)L/h,T(peak)为(0.39±0.12)h,Cmax为(89.61±25.31)μg/L,MRT0-∞为(0.85±0.23)h.其活性代谢产物贝那普利拉的主要药物动力学参数α为(0.37±0.10)/h,β为(0.06±0.07)/h,Ka为(1.89±0.45)/h,V/f(c)为(220±30)L,t1/2α为(1.99±0.52)h,t1/2β为(5.91±7.90)h,K21为(0.10±0.09)/h,K10为(0.26±0.05)/h,K12为(0.07±0.06)/h,AUC为(359.83±79.95)μg·h/L,Cl(s)为(0.06±0.01)L/h,T(peak)为(1.84±0.50)h,Cmax为(58.68±13.06)μg/L,MRT0-∞为(8.16±1.16)h.受试制剂的相对生物利用度为(109.6±13.2)%.结论统计学结果显示,两种片剂具有生物等效性.
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盐酸二甲双胍片人体生物等效性研究
目的对国产盐酸二甲双胍片剂的生物等效性进行评价.方法采用双周期随机交叉试验方法,用HPLC-UV法对国产和进口盐酸二甲双胍片在18名健康男性受试者中的血药浓度进行了测定.结果国产与进口盐酸二甲双胍片的AUC0→,AUC0→∞Cmax,tmax,T1/2分别是:(10 189±2 743),(1 0436±3 004)h·ng/mL;(11 269±3 077),(11 486±3 238)h·ng/mL;(1 650±493),(1 624±469)ng/mL;(11.5±3.2),(11.2±3.1)h;(4.34±1.23),(4.70±1.08)h.国产盐酸二甲双胍片的相对生物利用度是98.42%.国产和进口盐酸二甲双胍片的主要药动学参数均差异无显著性(P＞0.05).结论国产和进口盐酸二甲双胍片具有生物等效性.
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国产硝苯地平控释片的药动学和生物等效性研究
目的研究国产和进口硝苯地平控释片的药物动力学和生物等效性.方法采用双周期自身交叉设计,18名男性健康受试者分别单剂量及多剂量口服30 mg国产或进口硝苯地平控释片,RP-HPLC法测定硝苯地平血药浓度.结果受试者单剂量口服30 mg国产和进口硝苯地平控释片的Cmax分别为(27.5±15.9)ng/mL和(29.9±11.9)ng/mL;Tmax分别为(9.9±6.8)h和(9.5±6.6)h;AUC0→t分别为(686.1±253.3)ng/h·mL和(675.0±262.9)ng/h·mL.国产控释片的相对生物利用度为102.8%±13.3%(n=18).多剂量服药后两制剂的AUCo→t分别为(686.1±253.3)ng·h·mL和(675.0±262.9)ng/h·mL,国产控释片的相对生物利用度为102.9%±13.8%(n=18).结论主要药动学参数AUC0→t、Cmax经统计学处理(方差分析和双单侧t检验),结果表明两制剂具生物等效性.
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5-单硝酸异山梨醇酯缓释片剂生物等效性研究
目的研究健康受试者口服5-单硝酸异山梨醇酯缓释片剂在人体药代动力学及生物等效性.方法20例单次服药和10例多次服药健康男性志愿者均随机等分成两组,自身对照、交叉口服5-单硝缓释异山梨醇酯片剂和胶囊40 mg,测定血药浓度,计算药代动力学参数和相对生物利用度.结果5-单硝酸异山梨醇酯片剂和胶囊的主要药代动力学参数为单次给药试验分别为Cmax(540.8±155.6)和(492.1±84.9)μg.L-1;Tmax分别为(4.65±0.88)和(5.85±1.23)h;AUC0-36分别为(7198.6±1135.9)和(6565.2±1162.1)μg.h.L-1;AUC0-∞(分别为(7351.8±1157.8)和(6729.7±1204.5).根据AUC0-36和AUC0-∞相对生物利用度分别为(110.8±13.1)%和(110.5±13.O)%.多次给药试验:Cmax分别为(632.7±142.3)和(641.5±264.4)μg.L-1;Tmax、分别为(4.80±1.14)和(5.40±1.07)h;Cmin分别为(84.7±24.9)和(80.0±25.3)μg.L-1;Cav分别为(303.7±59.3)和(267.1±43.1)μg.L-1;AUCss分别为(7288.1±1423.5)和(6410.4±1033.8)μg.L-1;DF分别为(181.8±27.1)和(206.8±56.9)%.根据AUCss,相对生物利用度为(114.4±20.6)%.AUC0-36、AUC0-∞、Cmax及Cav经生物等效性检验均为等效.结论5-单硝酸异山梨醇酯片剂和胶囊具有生物等效性.
关键词： 5-单硝酸异山梨醇酯 药代动力学 生物等效性 -
国产与进口格列齐特缓释片人体生物等效性研究
目的 评价格列齐特缓释片试验制剂和市售参比制剂的人体生物等效性. 方法 采用高效液相色谱-质谱联用技术,以内标法测定20名男性健康受试者单次和多次交叉给予格列齐特缓释片后的血药浓度经时过程,估算药代动力学参数. 结果 口服格列齐特缓释试验片(30mg)和参比片(30mg)后,受试及参比制剂中药物主要药代动力学参数如下:单次给药时达峰浓度(Cmax)分别为1.21±0.26μg/ml和1.09±0.24μg/ml,达峰时间(Tmax)分别为7.4±1.8h 和7.0±1.6h,消除半衰期t1/2(Kel)分别为14.82±4.10h和13.57±4.16h,AUC0～72分别为26.23±8.65μg*h*ml-1和25.88±8.87μg*h*ml-1,AUC0～∞分别为27.65±9.80 μg*h*ml-1和27.12±9.90μg*h*ml-1;多次给药时Cmax分别为1.37±0.49 μg/ml和1.31±0.41μg/ml;谷浓度(Cmin)分别为0.069±0.075μg/ml和0.060±0.066μg/ml;平均稳态血药浓度(Cav)分别为0.41±0.20μg /ml和0.42±0.19μg/ml;Tmax分别为6.0±1.7h 和6.6±2.6h;波动系数(DF)分别为3.46±0.99和3.29±1.06;稳态药时曲线下面积(AUCss)别为29.66±14.10 μg*h*ml-1和29.95±13.40 μg*h*ml-1.AUC 和AUCss经对数转换后方差分析检验,差异无统计学意义. 结论 试验制剂和参比制剂生物等效.
关键词： 格列齐特 缓释片 生物等效性 高效液相色谱-质谱联用 -
重组甘精胰岛素注射液的人体药代动力学、药效学及生物等效性研究
目的 以低精蛋白重组人胰岛素注射液(诺和灵N)作为参比制剂,评价重组甘精胰岛素注射液国产制剂(长秀霖)和进口制剂(来得时)的生物等效性.方法 采用随机、单盲、单中心、交叉设计方法对16名健康男性志愿者进行长秀霖和来得时试验,其中6名接受诺和灵N试验.受试者皮下注射胰岛素(0.4 U/kg)后24h内,以葡萄糖钳夹技术维持受试者血糖在5.0 mmol/L左右.结果 与皮下注射诺和灵N相比,皮下注射长秀霖和来得时后,试验中葡萄糖输注率及血清胰岛素浓度在2～4h内迅速上升达到平台期,至注射后24h仍保持较平稳,无明显峰值.长秀霖和来得时组试验中葡萄糖输注率大值(P<0.01)和血清胰岛素浓度大值(P<0.05)均明显低于诺和灵N组.经交叉试验设计的多因素方差分析表明,皮下注射长秀霖和来得时组间主要药代动力学参数INS-AUC0～24h、INS-Cmax差异均无统计学意义(P>0. 05).Tmax经非参数检验法的秩和检验差异无统计学意义(P>0. 05).经双单侧t检验及90% CI计算,Ln(AUC0～24h)的90% CI(82.0%～105.2%)为80%～125%,Ln(Cmax)的90% CI(78.9%～107.7%)为70%～143%.结论 长秀霖和来得时均比诺和灵N具有更平稳的降糖效应和更平稳的血清胰岛素浓度,药效学和药代动力学参数统计分析结果表明长秀霖与来得时具有生物等效性.
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国产硫酸氢氯吡格雷在中国健康受试者体内药代动力学和生物等效性研究
目的:研究硫酸氢氯吡格雷在中国健康受试者体内的药代动力学特性并评价其生物等效性.方法:23例中国男性健康受试者随机交叉单剂量口服泰嘉(国产硫酸氢氯比格雷,75mg/片,深圳信立泰药业股份有限公司生产)和波立维(原研厂硫酸氢氯比格雷,75mg/片,杭州赛诺菲-安万特制药有限公司)各150 mg后,采用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中氯吡格雷和氯吡格雷酸的浓度,并进行药代动力学和生物等效性研究.结果:口服泰嘉受试制剂者和波立维参比制剂者血浆中氯吡格雷血药达峰浓度(Cmax)分别为(3.07±3.63)ng/ml和(2.67±2.35)ng/ml;消除半衰期(t1/2)分别为(6.57±3.18)h和(6.96±3.92)h;药物浓度-时间曲线下面积(AUC)0-t分别为(4.75±4.68)ng.h/ml和(4.60±4.20)ng·h/ml.氯吡格雷酸的cmax分别为(6 724±1 899)ng/ml和(6 262±1 968)ng/ml;t1/2分别为(8.77±1.20)h和(10.11±8.99)h;AUC0-t分别为(20 702±5 579)ng·h/ml和(19 817+4 232)ng·h/ml.口服泰嘉受试制剂者相比波立维参比制剂者氯吡格雷和氯吡格雷酸的相对生物利用度分别为(112.8±42.4)%和(107,4±31,6)%.结论:AUC0-t,AUC--∞和cmax经对数转换后,应用方差分析法、双单侧t检验及90%置信区间判断,两种制剂具有生物等效性.
关键词： 氯吡格雷 液相色谱-串联质谱法 药代动力学 生物等效性 -
阿托伐他汀在中国健康男性志愿者体内的药代动力学及生物等效性
目的 在中国健康男性志愿者中对国产阿托伐他汀(商品名:阿乐)与进口阿托伐他汀(商品名:立普妥)进行单次空腹给药的药代动力学和生物等效性研究.方法 采用随机、开放、双周期交叉试验设计,清洗期为1周.24例健康男性受试者随机交叉单剂量空腹口服国产阿托伐他汀受试制剂或进口阿托伐他汀参比制剂各20 mg.受试者于给药前和给药后0～72 h不同时间点采集血样.采用LC-MS/MS法测定受试者给药后血浆中阿托伐他汀、阿托伐他汀邻位羟基化代谢物(o-OAT)和对位羟基化代谢物(p-OAT)的浓度,进行制剂的生物等效性评价.结果 受试者口服受试制剂国产阿托伐他汀和进口阿托伐他汀参比制剂后,血浆中阿托伐他汀的给药后大血药浓度(Cmax)分别为(10.6±11.9) μg/L和(10.6±9.8)μg/L;血浆消除半衰期(t1/2z)分别为(11.4±3.9)h和(11.4±5.3)h；时间从0时至t时血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)分别为(54.2±37.4)μg·h-1·L-1和(51.7±34.1)μg·h-1·L-1.o-OAT的Cmax分别为(7.8 +4.5) μg/L和(7.6±4.3)μg/L; t1/2z分别为(12.3±4.2)h和(11.9±3.4) h;AUC0-t分别为(96.8±48.2) μg h-1·L-1和(92.3±44.4) μg·h-1·L-1.p-OAT的Cmax分别为(0.5±0.4) μg/L和(0.4±0.3)μg/L; t1/2z分别为(18.4±12.4)h和(23.3±17.8)h;AUC0-t分别为(15.9±12.3)μg·h-1·L-1和(13.8±8.1)μg·L-1.受试制剂国产阿托伐他汀和o-OAT的相对生物利用度分别为(105.0±20.7)％和(108.0±23.2)％.受试制剂国产阿托伐他汀与参比制剂进口阿托伐他汀和o-OAT的AUC0-t几何均值比的90％可信区间分别为(97.7 ～110.5)％和(98.3～111.3)％,均在80％～125％之间,Cmax几何均值比的90％可信区间分别为(75.8～114.0)％和(90.6～122.9)％,均在75％～133％之间.结论 国产阿托伐他汀与进口阿托伐他汀具有生物等效性.
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国产环丝氨酸胶囊的人体药动学和生物等效性研究
目的 评价国产环丝氨酸胶囊在中国健康人体中的药动学及生物等效性.方法 采用双周期交叉试验设计,24名健康男性受试者单次口服国产和进口环丝氨酸胶囊500mg,采用LC-MS/MS测定环丝氨酸血药浓度,计算两制剂的主要药动学参数和生物利用度,并进行生物等效性评价.结果 国产和进口环丝氨酸胶囊的主要药动学参数如下:Tmax分别为1.249±1.206)h和(0.846±0.855)h,Cmax分别为(29.911±8.525)μg·mL-1和(34.394±9.746)μg·mL-1,t1/2分别为(18.398±3.400)h和(18.314±4.197)h,AUC0-t分别为(584.469±112.219)μg·mL-1·h和(621.119±178.079)μg·mL-1·h,AUC0-∞分别为(629.581±125.688)μg·mL-1·h和(669.180±202.716)μg·mL-1·h,受试制剂的相对生物利用度为(105.1±14.8)％.经统计分析,各药动学参数均差异无统计学意义(P>0.05).结论 两种环丝氨酸胶囊制剂在体内过程相似,两制剂人体生物等效.
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伊曲康唑分散片人体生物等效性研究
目的:评价国产伊曲康唑片人体生物利用度和生物等效性.方法:22名健康男性受试者随机交叉口服伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊,采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定血浆中伊曲康唑的浓度,结果:受试药物和参比药物的药代动力学主要参数分别为:Tmax :4.55±0.83和4.25±1.02h;Cmax:170.7±70.8和155.5±73.3ng/ml;t1/2:19.3±4.6和20.4±11.4h;AUC0-t:2385±1281和2257±1168 ng.h/ml,AUC0-∞:2496±1334和2371±1207 ng.h/ml.以AUC0-t计算,伊曲康唑分散片的相对生物利用度平均为112.5±39.2%.结论:伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊生物等效.
关键词： 伊曲康唑 生物等效性 液相色谱-质谱-质谱 -
罗红霉素片剂人体生物等效性研究
目的 与已上市罗红霉素片为对照,考察另一国产制剂的人体生物等效性.方法 18例健康受试者随机交叉单剂量口服两种制剂后,采用微生物法测定血浆中的药物浓度.结果 经3P97程序拟合处理,二者的体内过程符合一室模型;试验制剂及参比制剂的罗红霉素实测平均血药峰浓度Cmax分别为(10.869±2.671)μg/ml和(11.250±3.097)μg/ml;实测平均达峰时间Tmax分别为(1.7±0.8)h和(1.6±0.8)h;t1/2(ke)分别为(13.407±2.391)和(12.496±2.231)h;血药浓度-时间曲线下面积AUC0-tn平均值分别为(127.097±32.971)μg·ml-1·h和(134.429±35.783)μg·ml-1·h;AUC0-∞平均值分别为(136.556±33.958)μg·ml-1·h和(143.483±38.052)μg·ml-1·h;试验制剂及参比制剂比较,罗红霉素的相对生物利用度F0-tn、F0-∞分别为(95.79±17.46)%、(96.58±16.66)%;对药动学参数AUC、Cmax、Tmax进行单因素方差分析及双单侧t检验,结果表明两制剂在处方与周期间P＞0.05.结论试验与参比制剂的药动学参数具有生物等效性.
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国产利培酮治疗精神分裂症的疗效及安全性研究
2002年的国内精神药物现况调查显示,利培酮在精神分裂症治疗中使用频率达27%[1].单克为国产利培酮片剂,与进口利培酮片具有生物等效性.我们研究采用多中心、开放设计,对国产利培酮片治疗精神分裂症的疗效及安全性进行了临床研究.
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黄杨宁分散片人体生物利用度和生物等效性研究
目的:在中国健康成年男性志愿者中比较研究黄杨宁分散片与黄杨宁片的相对生物利用度,评价二者的生物等效性.方法:20名健康男性志愿者随机交叉单剂量口服黄杨宁分散片与黄杨宁片3 mg,采用高效液相-质谱-质谱法分别测定血浆中环维黄杨星D的浓度,计算其药代动力学参数,评价这两种制剂的生物等效性.结果:受试制剂及参比制剂环维黄杨星D的Cmax分别为(90.17±45.19)和(99.95±50.06) ng/L,Tmax分别为(5.3±4.1)和(4.9±3.9) h,t1/2分别为(51.45±33.40)和(39.70±20.59) h;AUC0-tn分别为(3 625.79±1 619.20)和(3 608.21±1 320.07) ng·L-1·h,AUC0-∞分别为(4 459.28±1 965.11)和(4 113.58±1 560.08)ng·L-1·h,试验制剂黄杨宁分散片的相对生物利用度F0-tn, F0-∞分别为(102.03±22.79 )%, (109.94±28.08 )%.统计学分析显示,药代动力学参数AUC、Cmax、Tmax等的差异无显著性.结论:受试制剂和参比制剂具有生物等效性.
关键词： 黄杨宁 分散片 高效液相色谱-质谱-质谱 生物等效性 生物利用度 -
高效液相色谱法测定比格犬血浆中的烟酸
烟酸是一种降血脂药物,它在体内转化为烟酰胺后,发挥药理作用,后者是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分,参与体内脂质代谢,组织呼吸的氧化过程和糖原分解的过程.烟酸还可降低辅酶A的利用;通过抑制密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成,大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度,且有周围血管扩张作用.按照<药品注册管理办法>的规定,其缓释制剂属化学药品第5类.按照我国SFDA的建议,需要进行与已上市普通制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究,并与已上市的普通制剂进行比较以考察洛伐他汀-烟酸缓释片是否具备缓释制剂的释药特点.国外已发表的分析方法[1]比较复杂,本文旨在建立一种专属性强、操作简便的测定比格犬血浆中烟酸含量的高效液相色谱检测方法.
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代谢物在生物等效性研究中的作用
代谢物在生物等效性研究中的作用争论已有几十年.本文分析了模拟生物等效性研究与4项口服母药,至少监视1种代谢物的研究后,可以认为这里没有简单化的通则,每个药物/代谢物的组合必须个别确定.对于注重安全性的生物等效性研究决策,建议应尽可能基于母药.
