LC-MS/MS法测定家兔血浆中奥昔布宁浓度及其在生物等效性评价中的应用

目的 建立家兔血浆中奥昔布宁的液相色谱-串联质谱联用(HPLC-MS/MS)定量方法,用于评价自制盐酸奥昔布宁凝胶和国外上市品Gelnique的生物等效性.方法 以盐酸苯海拉明为内标,血浆样品经0.5 mol/L NaOH碱化后采用叔丁基甲醚液-液萃取.用Kinetex C18色谱柱分离,流动相采用水相(1‰甲酸-10 mmol/L乙酸铵缓冲液)-乙腈(50: 50,v/v)进行洗脱;电喷雾离子源正离子检测,离子对为m/z 358→142(奥昔布宁),m/z 256→167(苯海拉明).用以上方法测定家兔单次经皮给予自制盐酸奥昔布宁凝胶和Gelnique后血浆中奥昔布宁的浓度,评价两者的生物等效性.结果 奥昔布宁在1~200 μg/L范围内线性关系良好,低中高质控浓度的批间和批内精密度(RSD)介于1.67%~9.79%,准确度在92.9%~103%.自制盐酸奥昔布宁凝胶和Gelnique经评价生物等效.结论 本方法简便,专属性强,灵敏度好且准确性高,适用于透皮制剂在家兔体内的药动学研究和生物等效性评价.

膀胱过度活动症的药物治疗

膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)是以尿频、尿急和急迫性尿失禁为特征的下尿路功能性疾病.按照国际控尿协会(ICS)的定义,OAB是指在膀胱充盈期患者主观抑制排尿,但逼尿肌自发或被诱发收缩,引起膀胱内压升高(超过15cmH2O).OAB可分为两类,有明确神经系统疾病者称为逼尿肌反射亢进(detrusor hyperreflexia),原因有脊髓损伤、脑血管疾病和Alzheimer's病等;无神经系统病变者称为逼尿肌不稳定(detrusor instability),原因多为下尿路梗阻、泌尿系感染和特发性等.OAB明显影响患者的日常生活和社会活动,尤其是脊髓损伤患者.1奥昔布宁(Oxybutynin )逼尿肌的收缩通过激动胆碱能M受体介导,因此,抗毒蕈硷(M)药物被广泛应用于治疗OAB.奥昔布宁具有较强的抗M胆碱能作用,可解除平滑肌痉挛,起局麻镇痛作用.口服后经肠肝循环由尿液和粪便排出体外.它可作用于膀胱逼尿肌,降低膀胱内压.在美国该药广泛用于治疗OAB,并取得较好的疗效.但该药口服时副作用明显,表现为口干、嗜睡、视物模糊、便秘等.临床试验表明,至少50%的患者出现过口干,25%的患者因口干被迫中断治疗.这限制了奥昔布宁的临床应用[1].因此,一些学者尝试膀胱内灌注的方法.Szollar等给13例不能耐受口服或口服疗效不满意的患者应用奥昔布宁膀胱内灌注.方法是将研成粉末状的5mg 奥昔布宁溶于30ml无菌生理盐水中,于导尿后注入膀胱内,保留至下次导尿前,1天3次.3个月后,69%患者膀胱控制满意,80%口服不能耐受者采用膀胱内灌注后,膀胱控制满意[2].此法副作用较小,患者易于接受,现已被广泛应用.Buyse等对两种用法分别进行药代动力学研究.通过液体层析发现,口服组血液中奥昔布宁经肝脏代谢产物N-desethyl-oxybutynin与奥昔布宁药物浓度之比值(7.4±1.3)以及两者的血药浓度时间曲线面积比值(10.8±1.0)均高于膀胱内灌注组(1.2±0.1 和2.1±0.2).证实N-desethyl-oxybutynin 是产生口干等副作用的主要成份[3].Buyse等又对奥昔布宁溶液(5mg/5ml,pH=5.85)进行临床试验.15例接受膀胱内灌注奥昔布宁溶液(2次/日)治疗的儿童,分别于治疗4个月和24个月后进行膀胱压力容积测定,平均膀胱容量分别从114ml增至161ml和214ml,大膀胱压从57.0cmH2O降至25.6cmH2O和30.8cmH2O.并且有效期可维持24个月[4].奥昔布宁溶液稳定、疗效持久,促进了膀胱内灌注疗法的推广.Amark等对长期应用膀胱内灌注无菌奥昔布宁溶液的患者进行随访(平均2.25年),发现患者排尿控制力和尿流动力学参数均有改善,膀胱输尿管返流问题基本得到解决,但无症状菌尿和下尿路感染却有增加,建议在治疗过程中注意无症状菌尿的发生[5].近两年出现了奥昔布宁口服的缓释剂型OROS 奥昔布宁,1日1次.Goldenberg报道,该药依靠渗透压控制药物释放持续达24h.药理学研究表明,血药浓度在服用4-6h后有缓慢上升,并保持稳定.该药的疗效和耐受力等同于奥昔布宁[6].Anderson等将它与传统剂型的疗效和安全性进行了多中心、随机双盲、平行对照研究.在105例急迫性尿失禁和混合性尿失禁患者中发现,两者对减少每周尿失禁次数和百分比无显著性差异,而OROS 奥昔布宁组口干的发生率较低[7].

盆底肌电生物反馈联合奥昔布宁治疗脊髓损伤痉挛性膀胱的疗效观察

目的:盆底肌电生物反馈联合奥昔布宁对脊髓损伤后痉挛性膀胱的疗效观察.方法:选取骶上不完全脊髓损伤患者40例,分为药物组和药物联合盆底肌电生物反馈组(简称联合组),分别记录治疗前1周,治疗后2月的排尿日记和尿流动力学参数来评价疗效.包括日漏尿次数、膀胱安全容量、逼尿肌漏尿点压力,尿道闭合压,功能性尿道长度监测指标.结果:药物组及联合组治疗前后日漏尿次数、膀胱安全容量、逼尿肌漏尿点压力有显著改善,差异有显著性意义(P＜0.01),尿道闭合压,功能性尿道长度无明显改善,联合组的改善幅度优于药物组(P＜0.05),差异有显著性意义.结论:盆底肌电生物反馈联合奥昔布宁对痉挛性膀胱引起的尿失禁具有协同效应,同时可以减少药物使用量,减轻药物副反应.

奥昔布宁联合醋酸去氨加压素治疗小儿遗尿症的临床研究

目的 观察奥昔布宁联合醋酸去氨加压素治疗小儿遗尿症的效果.方法 选取2016年1月～2018年3月我院收治的遗尿症患儿68例作为研究对象,将其随机分为观察组与对照组,各34例,对照组给予健康教育及醋酸去氨加压素片治疗,观察组在对照组治疗的基础上,再予奥昔布宁片口服治疗,两组均治疗3个月.结果 观察组34例中,有效23例,部分有效8例,无效2例,复发1例,总有效率为91.18％;对照组34例中,有效12例,部分有效15例,无效5例,复发2例,总有效率为79.41％,观察组明显优于对照组,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05).结论 奥昔布宁联合醋酸去氨加压素治疗小儿遗尿症效果较好,值得推广.

031 奥昔布宁治疗尿失禁优于托特罗定

盐酸奥昔布宁贴剂的制备及质量评价

目的 制备盐酸奥昔布宁透皮贴剂,并对其质量进行评价.方法 以丙烯酸树脂为基质材料,制备奥昔布宁贴剂,采用HPLC法测定贴剂中药物含量;采用改良Franz扩散池法,考察贴剂的经皮渗透速率;采用《中国药典》附录法考察贴剂的体外释放行为和黏附性能.结果 奥昔布宁贴剂体外72 h释药可达85％以上,其透皮稳态流量为8.01 μg·(cm2·h)-1,并可维持3～4d的零级透皮速率,初黏力钢球号在16 ～ 18之间,持黏力在30～35 min之间.结论 自制盐酸奥昔布宁贴剂基本达到国外上市药品质量标准.

托特罗定对膀胱活动过度疗效及安全性临床评价

目的：评价国产托特罗定治疗膀胱活动过度的疗效和安全性。方法：采用多中心、随机、双盲、双模拟平行对照方法，实验组101例，托特罗定2mg bid，共6周；对照组105例，奥昔布宁5mg bid，共6周。于治疗前和治疗后6周测24h平均排尿次数，24h平均排尿量及24h平均尿失禁次数，比较两者的结果及药物不良反应。结果：托特罗定治疗后，24h平均排尿次数由12.16±3.44减至7.15±1.78， 24h平均每次排尿量从117.97±31.84ml增至213.23±74.72ml， 24h平均尿失禁次数从2.98±2.45减至0.06±0.31，与治疗前比较差异非常显著，与奥昔布宁比较无显著性差异。托特罗定药物不良反应发生率32.68%，中度占不良反应的27.27%；奥昔布宁分别为55.24%和39.66%，两者差异非常显著。结论：国产托特罗定与奥昔布宁比较，疗效相当，药物不良反应少，是治疗膀胱活动过度的更安全、有效的药物。

酒石酸托特罗定与奥昔布宁双盲双模拟随机对照治疗膀胱过度活动症多中心临床研究

目的:评价国产酒石酸托特罗定治疗膀胱过度活动症的有效性和安全性.方法:以盐酸奥昔布宁为对照,采用随机双盲双模拟多中心临床试验设计,对237例(托特罗定组114例,奥昔布宁组123例)膀胱过度活动症患者进行研究,服药方法每日2次,每次托特罗定2mg或奥昔布宁5mg.结果:治疗6周后,试验组(n=109)和对照组(n=108)24h平均排尿次数减少、尿失禁患者的平均尿失禁次数减少以及平均每次尿量增加比较无统计学差异(P＞0.05).试验组患者不良事件的总发生率48.2%,其中主要不良事件口干发生率为32.5%;而奥昔布宁组不良事件的总发生率为65.0%,口干发生率为55.3%,不良事件总发生率及口干发生率在两组间均有统计学差异(P＜0.05).结论:托特罗定是治疗膀胱过度活动症的有效药物,其疗效与奥昔布宁等效,但其药物不良反应明显低于奥昔布宁.

去氨加压素联合奥昔布宁治疗原发性遗尿症疗效观察

目的观察去氨加压素联合奥昔布宁治疗原发性遗尿症(PNE)的临床疗效。方法126例PNE患儿，随机分为观察组和对照组，各63例，两组均常规剂量口服醋酸去氨加压素并给予行为干预治疗，观察组在此基础上加用奥昔布宁，治疗12周后观察疗效，停药后随访3个月。结果观察组近期总有效率92.1%明显高于对照组82.5%，远期复发率观察组为15.9%明显低于对照组的23.8%，差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论治疗PNE采用去氨加压素联合奥昔布宁近远期疗效均优于单独应用去氨加压素，值得在临床上推广应用。

曲司氯铵治疗膀胱过度活动症的多中心临床研究

目的: 评价曲司氯铵治疗膀胱过度活动症的有效性和安全性.方法: 以盐酸奥昔布宁为对照,采用随机双盲双模拟多中心临床试验设计,144例膀胱过度活动症患者随机均分为试验组和对照组,分别服用曲司氨铵20mg或奥昔布宁5mg,bid.结果:治疗6周后,试验组(n=69)和对照组(n=64) 24h平均排尿次数减少值、尿失禁患者的平均尿失禁次数减少值以及平均每次尿量增加值比较无统计学差异(P>0.05).试验组患者不良事件的总发生率为47.2%,其中主要不良事件口干发生率为23.6%;而奥昔布宁组不良事件总发生率为76.4%,口干发生率为68.1%,不良事件总发生率及口干发生率在两组间均有明显统计学差异(P<0.001).结论:曲司氨铵治疗膀胱过度活动症与奥昔布宁等效,但不良反应明显低于奥昔布宁.

水分散体包衣制备奥昔布宁渗透泵片

目的以丙烯酸树脂水分散体Eudragit RS 30D为包衣材料制备奥昔布宁渗透泵片.方法以丙烯酸树脂水分散体Eudragit RS 30D为包衣材料制备奥昔布宁渗透泵片,采用相似因子法考察包衣方面因素对体外释药的影响,并与同类进口片进行比较.结果衣膜中增塑剂种类、衣膜材料和释放介质对释药影响显著,自制片体外恒速释药24h,与同类进口片释放行为相似.结论采用水分散体包衣制备渗透泵片,同样达到了预期的控释目的,为研究开发新型的控释制剂奠定了基础.

奥昔布宁渗透泵控释片在犬体内的单剂量和多剂量生物等效性研究

目的 研究自制奥昔布宁渗透泵控释片与市售普通片以及进口控释片在犬体内的单剂量和多剂量生物等效性.方法 利用液相-质谱检测血药浓度,采用随机、交叉实验设计对自制控释片、进口控释片和市售普通片进行对照研究.结果 单剂量给药后奥昔布宁自制控释片、进口控释片和市售普通片的峰浓度(ρmax)、达峰时间(tmax)、血药浓度曲线下面积AUC分别为:(1.77±0.51),(1.67±0.27)和(5.89±2.04)μg·L-1,(10.00±2.14),(10.50 ±2.07)和(0.84±0.23)h,(50.69±11.83),(48.63±6.33)和(22.74±7.06)μg·h·L-1.多剂量给药后分别为: (2.39±0.55),(2.07±0.41)和(7.80 ± 1.56)μg·L-1,(6.12 ± 1.55),(8.12 ± 1.88)和(0.62±0.19)h,(44.92±10.63),(41.50±9.05)和(21.2±4.37)μg·h·L-1,达稳态时血药浓度波动系数(DF)分别为(0.76 ±0.17),(0.52±0.17)和(2.55 ±0.39).结论 经方差分析和双单侧t检验,自制片与进口片和普通片生物等效.

去氨加压素联合奥昔布宁治疗儿童单症状性夜间遗尿症的疗效观察

目的:探讨去氨加压素联合奥昔布宁治疗儿童单症状性夜间遗尿症的疗效.方法:将2013年1月—2014年12月在开封市儿童医院治疗的206例的夜间遗尿症患儿,按随机数字表法分为2组,100 μg组患儿101例给予100 μg去氨加压素进行治疗;200 μg患儿105例给予200 μg去氨加压素进行治疗,疗程持续2周.将单独使用去氨加压素治疗失败的患儿120例按随机数字表法分为观察组和对照组,观察组患儿61例给予去氨加压素+5 mg奥昔布宁进行治疗,对照组患儿59例给予去氨加压素+安慰剂进行治疗,疗程持续4周,检测患儿膀胱容量和壁厚指数.结果:100μg组与200μg组患儿的完全响应率为34.65%(35/101)、36.19%(38/105),差异无统计学意义(P>0.05).观察组患儿的完全响应率、部分响应率为21.31%(13/61)、24.59%(15/61),均明显高于对照组的5.08%(3/59)、13.56(8/59),差异均有统计学意义(OR=0.24,95% CI=0.10-0.56,P<0.01),且观察组患儿完全响应者表现出显著较低的膀胱容量-后壁指数和平均膀胱容量,夜间尿量显著高于部分响应者和无响应者,差异均有统计学意义(P<0.01).结论:去氨加压素联合奥昔布宁治疗膀胱容量受限和膀胱壁增厚的遗尿儿童,疗效显著,值得临床推广.

3种方案治疗儿童原发性遗尿症的药物经济学分析

目的:探讨3种方案药物治疗儿童原发性夜间遗尿症的经济效果.方法:152例患儿随机分为3组,分别给予醋酸去氨加压素(A组)、醋酸去氨加压素合并奥昔布宁(B组)和酸酸去氨加压素合并中药温肾止遗汤(C组)3种不同方案治疗.运用药物经济学中小成本分析法(CMA)进行评价.结果:3种方案在临床疗效、不良反应发生率等方面无显著差异(P>0.05);药物治疗费用以B方案低;而A方案复发率高,与B、C两方案比较有显著差异(P<0.05).结论:醋酸去氨加压素合并奥昔布宁治疗方案复发率较低,成本低,更具经济学优势,而醋酸去氨加压素合并中药温肾止遗汤方案虽成本较高,但复发率低,远期疗效理想.

盆底训练和膀胱训练可以减少妇女发生尿失禁

一系统性研究结果表明,有一系列非手术疗法可供尿失禁妇女选择.这些有效的疗法包括:训练盆底和膀胱肌肉,以及使用奥昔布宁(oxybutynin)和托特罗定(toherodine)这些抗胆碱能药物.肾上腺素能药物可能不会对尿失禁有什么帮助,激素替代疗法反而会使尿失禁加重,注射性植入物、阴道内装置(如阴道锤或称阴道锥体)、局部使用雌激素以及电刺激,它们的疗效都是不一样的.度洛西汀(duloxetine)似乎可以改善张力性尿失禁症状,但不能治愈.

托特罗定联合奥昔布宁治疗膀胱过度活动症的疗效及对患者焦虑评分的影响

目的：观察托特罗定联合奥昔布宁治疗膀胱过度活动症的疗效，关注治疗后患者焦虑评分，以期为临床工作提供帮助。方法选取医院收治的144例膀胱过度活动症患者作为研究对象，应用随机区组的原则分为观察组和对照组各72例，对照组应用托特罗定进行治疗，观察组应用托特罗定联合奥昔布宁进行治疗，观察治疗效果。同时应用焦虑自评量表评价治疗后患者的焦虑评分。结果观察组总有效率为98．61％明显高于对照组的90．28％，且治疗后焦虑评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0．05）。结论托特罗定联合奥昔布宁治疗膀胱过度活动症患者的疗效明显，同时能更有效地减少患者的焦虑情绪，临床治疗中可以积极应用。

托特罗定治疗特发性膀胱过度活动症

目的观察新型毒蕈咸受体拮抗药托特罗定治疗特发性膀胱过度活动症的有效性和安全性.方法将托特罗定1mg呼奥昔布宁5mg及安慰剂进行对比,疗程3周.夜间入睡前2h口服.结果与安慰剂相比,托特罗定和奥昔布宁都使入睡前1h夜尿次数(P<0.01)显著减少.两种药物的副作用主要为口干.在口干(发生率和强度)方面,托特罗定要明显优于奥昔布宁(P<0.05).结论托特罗定治疗特发性膀胱过度活动症效果明确,疗程3周即能达到疗效.尽管奥昔布宁也具有很好的疗效,但不良反应限制了它的应用.

去氨加压素(弥凝)联合奥昔布宁治疗小儿遗尿症15例临床观察

目的 通过联合应用去氨加压素(弥凝)和奥昔布宁治疗15例小儿原发性夜遗尿症(primary nocturnal enuresis,PNE),观察其临床疗效.方法 随机数字表法将确诊为PNE的36例患儿分为两组,其中21例单独应用去氨加压素(弥凝)治疗,为弥凝组,夜遗尿的程度按照遗尿频率判断,轻度(1～2夜/周)17例(80.9％),中度(3～5夜/周)4例(19.1％),重度(6～7夜/周)0例.15例应用去氨加压素联合奥昔布宁治疗,为联合组,遗尿程度,轻度2例(13.3％),中度6例(40.0％),重度7例(46.7％).3个月一疗程,每2～4周随诊一次,随诊3～6个月.观察对比两组临床疗效以及是否产生不良反应.结果 治疗满一疗程(3个月)后进行临床疗效评价,弥凝组治疗有效17例(81％),联合组治疗有效14例(93％),联合组治疗有效率高于弥凝组,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05).联合组中患儿的遗尿程度多为中到重度,弥凝组患儿的遗尿程度多为轻度.两组均未见明显不良反应.结论 去氨加压素(弥凝)联合奥昔布宁治疗PNE,尤其是中度到重度患儿应用效果好,使用方便,不良反应少.

磺化-β-环糊精为手性选择剂拆分文拉法辛等5种碱性药物

目的 以磺化-β-环糊精(S-β-CD)为手性选择剂,建立毛细管区带电泳法分离文拉法辛、奥昔布宁、维拉帕米、萘哌地尔、氟西汀对映体.方法 采用未涂壁熔融石英毛细管柱,磷酸二氢钠缓冲溶液为背景电解质,分离电压为-15 kV,考察了环糊精质量浓度、缓冲溶液的pH值、缓冲盐浓度对对映体分离的影响.结果 在优的电泳条件下5种药物均达到基线分离.结论 S-β-CD是一种具有较强分离选择性的手性选择剂.

微针开启透皮释药的一扇新门

透皮控释贴片产品在20年前已开始陆续上市:硝酸甘油贴片治疗心绞痛,东莨菪碱贴片治疗晕动症,可乐定贴片用于降血压,芬太尼贴片控制疼痛,烟碱贴片用来戒烟,雌激素贴片用于激素替代治疗,睾酮贴片治疗男性性腺功能减退,利多卡因贴片局麻和复方雌二醇/地屈孕酮贴片用于避孕…….2003年新上市的奥昔布宁透皮控释贴片用于治疗膀胱活动过度,丁丙诺啡贴片用于镇痛,复方炔雌醇/诺孕曲明贴片用于避孕.这些透皮贴片应用的控释技术主要有固体基质释放系统、膜速率控制储存释放系统和药物储于粘附剂释放系统.