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  • 两种中药复方的药效动力学与测试成分药代动力学拟合--兼论中药药代动力学研究方法

    作者:杜力军;邢东明;赵玉男;王雪莉;苏慧;卢弘;孙虹;金文

    在中药药代动力学研究中适时地引入药效动力学指标进行观察,将有助于提高对以有限的可测成分来反映受试中药体内动力学过程的表征性.但是如何进行药效动力学实验、如何选取测试指标、中药的药效动力学有何特点等,都是我们在进行中药药代动力学研究时所要考虑的问题.本文在已有研究的基础上,对比国外文献,对此问题进行了讨论.结果表明,在进行药效动力学实验时,应选择末端指标为主,从而能够从整体上反映和把握体内药效动态过程.

  • 基于模型的中药研发

    作者:郑青山;陈凯先

    中药研发由于本身的复杂性面临诸多挑战,尤其是药效成分不明确成为研发的瓶颈,需要新的研发模式予以支撑.本文将吸收入血的已知有效成分和血药浓度较高的代表性成分称为“化学标志物”,并与疗效相关的”生物标志物”相关联,建立药动学/药效学(PK/PD)模型,定量分析(model-analysis)试验数据,指导临床试验的定量设计(design by simulation),从而阐述中药复方的有效性、安全性和组方合理性.由于PK/PD建模与模拟可以贯穿临床前至临床试验的整个过程,可以提高新药研究效率和科学审评水平,降低成本,缩短上市时间.另外,研发中配合临床动态设计方法和风险导向的临床前与临床循环推进战略,终形成“基于模型的中药研发”模式.本文根据国内外建模与模拟的应用实践,阐述了本模式的特点、在不同研发阶段的应用价值和适用条件,旨在为我国药监部门制定中药新药研发政策提供参考.由于中药新药本身的复杂性,并不否定中药其他研发模式的合理性.

  • 雷公藤多苷片的抗炎作用及体内药效动力学研究

    作者:张秋萍;田振;刘志宏;宋洪涛

    目的:采用药理效应法探讨雷公藤多苷片的药效动力学参数.方法:将8组雄性Wistar大鼠,皮内注射0.1 mL完全弗氏佐剂(CFA)第14天后,制得佐剂性关节炎模型.然后,分别以白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量变化率为效应指标测定雷公藤多苷片的药效动力学参数.结果:雷公藤多苷片大鼠ig给药后,以IL-1和TNF-α变化率为指标,时间体存量均符合二室开放模型,主要药代动力学参数分别为t1/2α0.230和0.196 h,t1/2β0.283和0.246 h,V1/F 2.174,1.798 L·kg -1,AUC0-∞1.236,1.578 mg· L-1·h-1.结论:雷公藤多苷片在大鼠体内药动学行为符合线性二室模型,在体内的分布和消除均较快.

  • 药物动力学/药效动力学在中医方剂相关领域研究中的应用

    作者:卢贺起;卢炜;王忠;张玲;魏雅川

    纵观药物动力学、药效动力学在国内外发展和演变的历程,以及近年来在中医方剂相关领域的应用研究实际,通过大量的文献资料和对中医方剂研究中具体特性的思考、分析,探讨了PK及PK/PD结合模型的原理和方法,在当前中医方剂相关领域研究中应用的现状、研究的热点及今后可能的探索方向或突破点.

  • 论炮制对中医临床用药的影响

    作者:柴清军;潘国良;张付轩;马艳平

    中药炮制的目的是为了提高饮片的纯净度,增加或增强疗效,同类药物经过不同的炮制加工,就可能具有不同的功效,笔者凭自己多年实际工作经验,就炮制对中医临床用药的影响作以下论述.

  • 复方马钱子碱的镇痛作用及其药效动力学初步观察

    作者:朱建伟;武继彪;李成韶;隋在云;张希林;杜以兰

    目的探讨复方马钱子碱的镇痛作用及其药效动力学规律.方法①小鼠腹腔注射不同剂量的复方马钱子碱,于药前和药后测定痛阈(热板法),计算痛阈增加率,以各组大药效进行量效关系计算,并与吗啡进行平行比较.②小鼠腹腔注射32.6 mg/kg复方马钱子碱,药前和药后不同时间测定小鼠痛阈,绘制时间-效应曲线.根据时效曲线进行房室拟合并计算药效动力学参数.结果复方马钱子碱3个剂量均有明显的镇痛作用,其中32.6 mg/kg的镇痛作用超过吗啡,差异有显著性意义.复方马钱子碱腹腔注射吸收速率常数(Ka)=0.09477/min,吸收相半衰期(T1/2a)=7.3 min,消除速率常数(Ke)=0.002 03/min,消除相半衰期(T1/2e)=341.4 min,起效时间(Tb)=1.3 min,达峰时间(Tmax)=41.4 min,峰强度(Emax)=238.5,失效时间(Te)=598.7 min,药效持续时间(Te)=597.4 min.结论复方马钱子碱腹腔注射有明显的镇痛作用,且起效迅速,作用强而持久.

  • 40/60混合重组人胰岛素注射液的人体药代动力学和药效动力学

    作者:袁涛;赵维纲;付勇;董颖越;孙琦

    目的 进行重组人胰岛素40/60混合注射液的药代、药效动力学研究,并与重组人胰岛素30/70混合制剂、常规型胰岛素、中性鱼精蛋白胰岛素进行比较.方法 本研究为阳性对照、单次剂量、开放标签、拉丁方交叉研究.2006年5月至2007年3月招募男性健康受试者20名分为4组,分别在4个试验日进行重组人胰岛素40/60混合、重组人胰岛素30/70混合、常规型胰岛素、中性鱼精蛋白胰岛素注射液4种制剂研究,每次试验间隔7 ~70 d.在正常血糖葡萄糖钳夹平台上进行药代、药效动力学研究.结果 4种胰岛素制剂的药代动力学和药效动力学参数经方差分析4组间差异均有统计学意义(均P<0.05).主要将其中两种不同比例混合的预混胰岛素制剂进行对比.受试制剂重组人胰岛素40/60混合注射液药代动力学达峰时间为(105.00±24.33) min,平均滞留时间为(321.77±56.29) min;而反映降糖作用的药效动力学峰效应时间为(167.75±26.48) min,平均滞留时间为(248.33±14.96) min.与参比制剂重组人胰岛素30/70混合注射液比较,药代动力学参数血胰岛素峰浓度[(91.67±13.03) mU/L比(84.96±14.75) mU/L,P=0.119]、达峰时间[(105.00±24.33) min比(122.25±39.35) min,P=0.128]、平均滞留时间[(321.77±56.29) min比(332.12±49.20) min,P=0.645]及0 ~16 h血胰岛素浓度曲线下面积[(24918±6610) h· mU/L比(26 768±8032) h· mU/L,P=0.084]差异均无统计学意义,但0~4h血胰岛素浓度曲线下面积[(16 991±3 673)h·mU/L比(12 407±3441) h· mU/L,P=0.042]和0~8h血胰岛素浓度曲线下面积[(23 283±4939)h·mU/L比(19 397±5314) h· mU/L,P=0.046]差异有统计学意义.药效动力学各参数差异均无统计学意义(均P >0.05).受试制剂重组人胰岛素40/60混合注射液与30/70混合注射液相比,相对生物利用度为(118.9±35.9)%,相对生物有效性为(106.6±35.2)%.试验前、后各安全性指标均无临床意义的异常值.试验过程中未见有低血糖、过敏反应及注射局部不良反应发生.结论 受试制剂重组人胰岛素40/60混合注射液与30/70混合注射液相比,由于短中效胰岛素配比不同,在用药后8h内胰岛素吸收存在差异,该制剂的上市会给医生和糖尿病患者带来个性化的新选择.

  • 常规型重组人胰岛素重和林TM R的人体药代动力学、药效动力学及生物等效性

    作者:袁涛;赵维纲;付勇;董颖越;孙琦

    目的 在中国健康受试者中,进行常规型重组人胰岛素重和林TMR和优泌林@R的人体药代动力学、药效动力学研究,并评价两种制剂的生物等效性.方法 本研究为阳性对照、单次剂量、开放标签、随机、交叉研究.2007年3月至10月招募20名男性健康受试者分别在2个试验日接受试验观察,2次试验间隔时间为7~14 d.受试者按随机数字表法随机分为2组,一组第1次用重和林TMR,第2次用优泌林(R)R;另一组则第1次用优泌林(R)R,第2次用重和林TMR.采用正常血糖葡萄糖钳夹技术平台进行药代动力学和药效动力学研究.结果 重和林TMR和优泌林(R)R比较,药代动力学达峰时间[(105.8±19.1) min比(103.5士18.1)min,P=0.389]和药效动力学峰效时间[(132.8±16.8) min比(132.8±18.6) min,P=0.697]差异均无统计学意义.重和林TMR的相对生物利用度为(102.2±7.6)%,相对生物有效性为(107.4±18.8)%.重和林TMR的药代动力学参数血胰岛素峰浓度和0~10h的血胰岛素浓度曲线下面积90%可信区间分别为99.32%~102.62%(等效范围70%~143%)和98.98%~104.99%(等效范围80%~125%),药效动力学参数高葡萄糖输注率、0~10h葡萄糖输注率曲线下面积90%可信区间分别为97.36% ~ 103.49%(等效范围70%~143%)和98.72%~113.54%(等效范围80%~125%),两种制剂具有生物等效性.试验前、后各安全性指标均无临床意义的异常值.试验过程中未见有低血糖、过敏反应及注射局部不良反应发生.结论 受试制剂重和林TMR和参比制剂优泌林(R)R具有生物等效性.

  • 遗传药理学

    作者:郭一飞

    能有效缓解疼痛且副作用可以耐受的镇痛药剂量在不同个体之间有相当大的差异,即使在那些疼痛类型和强度都明显相似的患者中也是如此.影响剂量需求的因素来自遗传、环境,以及二者的相互作用(图1).环境因素包括患者的年龄、性别、肝肾功能、生活方式(如吸烟、饮酒)、合并症和同时用药.遗传因素则与镇痛药的药效动力学和药代动力学调节相关.

  • 健康男性单次口服华法林血药浓度与凝血指标的相关性研究

    作者:黄岩;黄一玲;田蕾;王蓓;苏绮;成小如;刘晗;华潞;汪芳;李一石

    目的:评价单剂量口服华法林钠后血药浓度与凝血指标的相关性.方法:22名健康男性受试者单剂量口服华法林钠片剂5 mg进行试验,服药后采集血样,用高效液相色谱-荧光检测法测定血浆华法林浓度,同时测量凝血指标,进行相关性分析.结果:平均血药浓度与平均国际标准比值、平均凝血酶原时间、峰值国际标准比值、峰值凝血酶原时间的相关系数分别为0.532(P=0.011);0.502(P=0.017);0.431(P=0.045);0.317(P=0.151).血药浓度-时间曲线下面积与平均国际标准比值、平均凝血酶原时间、峰值国际标准比值、峰值凝血酶原时间的相关系数分别为0.497(P=0.019);0.441(P=0.040);0.490(P=0.021);0.346(P=0.114).国际标准比值、凝血酶原时间和凝血酶原活动度随血药浓度的变化而变化,但反应滞后.结论:健康中国人单次口服华法林后凝血指标与血药浓度有相关性.

  • PK/PD 在多重耐药菌感染抗菌药物治疗方案优化中的应用

    作者:李昕;张菁;施毅

    抗菌药物的广泛应用使细菌耐药问题日益严重,多重耐药菌感染已成为重症感染者主要死亡原因之一。将药物在体内的药代动力学(Pharmacokinetics,PK)参数与体外药效学(Pharmacodynamics,PD)参数结合起来的 PK/PD 在提高抗菌药物疗效、阻断细菌耐药性产生等方面均具有重要意义。本文根据抗菌药物的 PK/PD 特点,就其在多重耐药菌感染的药物选择和应用等方面作一综述。

  • 器官移植受体个体化免疫抑制策略的现状与展望

    作者:陈耿;董家鸿

    在过去的20多年中,新型免疫抑制剂及新剂型的不断出现,显著的改善了器官移植受体的临床预后.但由于主要免疫抑制剂仍然具有治疗窗狭窄、个体变异性大等特点,使得个体化的免疫抑制治疗依然是一个难题.近年来随着对免疫抑制剂作用的分子机制理解的不断加深,再加之血药浓度检测技术的显著改进,基于药代动力学和药效动力学的治疗药物监测研究取得了突破性进展.同时,药物基因组学的出现,更给免疫抑制治疗的优化开拓了一条崭新而极具潜力的道路.本文将以个体化的免疫抑制为出发点,分别针对药代动力学、药效动力学和药物基因组学策略的研究进展和应用前景做一简要综述.

  • 米氮平临床痊愈率高的作用机制

    作者:李晓白

    米氮平药效动力学的核心作用是对突触前α2受体的拮抗,这个作用产生了2个结果:(1)因为去甲肾上腺素(NE)能神经传导接受突触前α2受体的控制,阻断突触前α2受体能够降低由于该受体的兴奋而导致的对去甲肾上腺素释放的抑制作用,从而增加突触间隙NE的浓度;(2)因为5-羟色胺(5-HT)能神经传导系统与NE能神经传导系统之间具有相互作用,米氮平既可以通过直接抑制5-HT神经元末梢的α2受体(该受体被称之为异质受体)来增加5-HT的释放,也可以通过提高的NE含量来刺激5-HT神经元胞体上的α2异质受体,从而进一步增加5-HT的释放.其结果,米氮平同时增加了NE和5-HT这2种神经递质的释放,这一机制,被认为是米氮平具有较高临床疗效的原因,因此,米氮平被称之为NE能和特异性5-HT能抗抑郁药,即NaSSA.

  • 可解离的人胰高血糖素样肽1与人血清白蛋白融合蛋白的构建表达及其初步药代动力学和药效动力学评价

    作者:夏姗;赵洪亮;薛冲;吴晓杰;李月;杜莹莹;武福军;张娜;刘志敏

    目的:构建4种在体内以不同速率解离的人胰高血糖素样肽1(GLP-1)与人血清白蛋白融合蛋白,探索各种融合蛋白的疗效与其解离速率之间的关系,获得在药代动力学和药效动力学之间保持平衡的佳融合蛋白。方法通过重叠延伸PCR扩增出具有不同多肽接头的融合蛋白基因,将其克隆到pPIC9载体,电击转化毕赤酵母GS115,经甲醇诱导,分泌表达各种融合蛋白,将各种融合蛋白分离纯化后进行初步药代学和药效学研究。结果融合蛋白与弗林蛋白酶作用后,不可解离的Gly2-GLP-1-GGGGG-HSA融合蛋白未发生解离,而可解离的融合蛋白Gly2-GLP-1-VTR-HSA为慢解离,Gly2-GLP-1-SARSVRA-HSA为中等解离,Gly2-GLP-1-GRSRVTRSV-HSA 为快解离。体外生物学活性表明,各种融合蛋白均具有促进MIN6细胞胰岛素分泌的功能。体内药代学检测结果表明,各种融合蛋白在体内的半衰期大小依次为 Gly2-GLP-1-GGGGG-HSA、Gly2-GLP-1-VTR-HSA、Gly2-GLP-1-SARSVRA-HSA、Gly2-GLP-1-GRSRVTRSV-HSA。体内药效学检测结果表明,各种融合蛋白均表现出降糖活性,且其活性高低依次为Gly2-GLP-1-VTR-HSA、Gly2-GLP-1-SARSVRA-HSA、Gly2-GLP-1-GRSRVTRSV-HSA、 Gly2-GLP-1-GGGGG-HSA。结论引入蛋白酶切割位点后,GLP-1可在体内从融合蛋白中解离,使其恢复生物学活性。只有控制融合蛋白在体内适当的解离速率才能达到佳疗效,从而在药代动力学和药效动力学性质之间达到平衡。

  • 蓝萼香茶菜增加小鼠心肌血流灌注量的药效动力学

    作者:任常顺;朱晓红;王强

    目的 探讨蓝萼香茶菜药效动力学.方法 以小鼠心肌血流灌注量为指标进行测定.结果 蓝萼香茶菜在小鼠体内并非呈简单的房室模型,其低起效剂量为生药0.7899 g ·kg-1,效应达峰时间约为1h,效应作用期长达6h以上.结论 蓝萼香茶菜体内具有吸收快,消除慢和作用维持时间长等特点.

  • 聚乙二醇化蛋白类药物的药代动力学

    作者:刘昌孝;蔡永明

    聚乙二醇化蛋白质药物的研究开发是改善蛋白药物药代动力学、药效学、毒性和安全性的重要研究领域.本文通过文献资料分析聚乙二醇和聚乙二醇-蛋白质类药物与药代动力学(包括分布、代谢、消除)的关系,认识聚乙二醇化药物的药代动力学对聚乙二醇化蛋白质药物的有效性、毒性、安全性的影响.本文利用聚乙二醇化集落刺激因子长效制剂在比格犬的药代动力学与药效学和聚乙二醇化重组集成干扰素变异体在猕猴的药代动力学研究结果.

  • 茶多酚在大鼠的多效应成分整合药代动力学及其与抗自由基药效动力学的相关性

    作者:李秋莎;郗恒;韩国柱;王长远;吕莉;邹玲莉;李楠

    LC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中茶多酚(tea polyphenols,TP)的4种儿茶素类抗氧化活性成分EGCG、ECG、EGC和EC.利用各成分血药浓度(C)-时间(T)曲线下面积占总面积百分率作为自定义权重系数W,计算TP的整合血药浓度(C),并从logC'T曲线估算TP多效应成分整合药代动力学(PK)参数.采用大鼠静脉注射TP后不同时间含药血清对小鼠体外肝匀浆脂质过氧化的抑制率(1)考察TP抗自由基效应(E),从E-T曲线计算TP的有关药效动力学(PD)参数;进而通过E-logC和E-logC’作图,线性回归,求出相关系数R2.结果表明,TP的E-logC'-T曲线符合静脉注射给药的三室模型药物消除规律,其整合PK参数显示TP在大鼠体内分布快速而广泛,自深室的消除缓慢;不同成分的PK参数相差较大,而其整合PK参数充分兼顾了酯型与非酯型儿茶素的PK特性.E-T曲线呈三相衰减,时程与logC'-T曲线时程一致.C'与I高度相关,且其吻合程度优于各成分,从而表明整合PK参数能够大程度表征中草药的整体处置规律,反映整体效应物质在生物体内的存留特点.

  • 黄芩汤在大鼠发热状态下药效学及药代动力学特征研究

    作者:李涛;王怡薇;王彦礼;张东;张会会;陈立;庄帅星;周钟鸣;杨伟鹏

    研究发热状态下黄芩汤的药效学和药代动力学特征.大鼠酵母菌造模后,给予黄芩汤20 g·kg-1,不同时间点取血,同时测定血药浓度、炎性介质和直肠温度的变化.结果黄芩汤能降低酵母菌致发热大鼠的体温,能降低血中前列腺素PGE2、白细胞介素IL-1β和肿瘤坏死因子TNF-α的含量.发热状态下,黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、千层纸素A、甘草酸和甘草次酸等成分的吸收速率减缓,体内的清除率降低,体内滞留时间延长,Cmax和AUC增大,发热能影响黄芩汤体内的药代动力学行为;黄芩苷和汉黄芩苷,黄芩素和汉黄芩素、千层纸素A的体内过程类似,同属于中速吸收、中速消除类成分;黄芩素、汉黄芩素的血药浓度和黄芩汤解热效应之间具有较强的正相关关系.

  • 复方丹参pH依赖型延迟释药微丸在家犬体内的药效动力学

    作者:杨冬丽;于叶玲;唐星;万慧杰;宋洪涛

    目的制备复方丹参pH依赖型延迟释药微丸填充胶囊并进行家犬体内药效动力学研究.方法分别用HPMC,Eudragit L-30D-55,Eudragit L100/S100(1:6)包衣制备pH依赖型延迟释药微丸,测定体外释放曲线,并用血清药理学方法进行家犬体内的药效动力学研究.结果制备了复方丹参pH依赖型延迟释药微丸,体外溶出曲线呈pH依赖特征.单剂量给药后自制速释片R的药效动力学参数Tmax为0.58 h,Emax为34.63%,延迟释药胶囊T1和T2的Tmax分别延长至2.42和3.17 h,Emax分别降低至13.57%和14.52%,相对生物利用度分别为99.3%和133.6%.多剂量给药后自制速释片R波动度DF 7.32,延迟释药胶囊T1和T2的波动度DF 3.40和3.03.结论复方丹参pH依赖型延迟释药胶囊体外释放具有pH依赖特征,体内具有明显的延迟释药作用,多剂量达到稳态时,药效动力学波动系数低于普通片.

  • 五味子醇提物的化学-药代-药效指纹图谱研究

    作者:王宝莲;扈金萍;盛莉;陈晖;李燕

    本研究建立五味子醇提物的化学药代-药效指纹图谱,通过分析比较三者的相关性和差异以解释五味子体内作用的物质基础.研究采用大鼠肝微粒体体外温孵、正常和CC14急性肝损伤模型大鼠,以五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素作为参比化合物,应用HPLC-UV-MS方法建立五昧子醇提物的化学、体外代谢、体内药代和药效指纹图谱.结果表明,五味子醇提物中可检测到4种参比化合物,且含量较高.五味子4种木脂素和醇提物在大鼠肝微粒体中是依赖NADPH的生物转化过程.大鼠口服五味子醇提物后多种活性成分可吸收入体内并生成多个代谢产物,是其保肝作用的物质基础.五味子醇提物不同指纹图谱中均含有的五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素可作为“体内暴露”的“PK Marker”;代谢产物7,8-dihydroxy-schizandrin和相对分子质量为432的另一代谢物可作为“DM Marker”.本文结果为后续五味子有效成分的代谢转化、作用的物质基础及相关机制研究提供了重要信息.

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