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仿制药一致性评价与全面质量管理一体化的解析
目的:将一致性评价体系与全面质量管理相结合,为实质性提高我国仿制药质量提出建议.方法:在明确我国仿制药现状的基础之上,结合现代过程质量控制理念,对一致性评价体系的缺陷进行全面分析.结果:一致性评价是结果质量评估的重要手段,但具有不全面性、辨识度不高、本身存在风险等缺陷,仅通过一致性评价并不能从源头与过程上有效提高仿制药质量.结论:良好的过程质量管理是一致性评价的基础,能够弥补结果评价的不足,降低高投入低质量产出的风险.因此,建议加速一致性评价与全面质量管理的标准化管理一体化进程,并将指纹图谱化的理念融入到质量管理当中,有效推动我国仿制药质量水平的提升.
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仿制药质量和疗效一致性评价工作建议
目前,中国医药产业正处于蓬勃发展期,国家在此时推行仿制药质量一致性评价对提升中国制药行业整体水平,保障公众用药安全等具有重大意义.本建议针对当前中国制药行业在药品质量一致性评价中面临的困惑,结合国外药品评价相关制度和经验,从药品分类及其申报原则、药品终点评价指标及其科学内涵、仿制药生物等效性评价相关原则等方面进行了细致剖析,并归纳总结了药品质量一致性和优劣性的评价原则及注意事项.此外,作者还针对中国制药行业的现状和存在的一些具体问题,提出了仿制药质量和疗效一致性评价的一些具体工作建议.
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复方蒿甲醚本芴醇片溶出度的一致性评价
目的:考察复方蒿甲醚本芴醇片仿制制剂与参比制剂在4种溶出介质中的溶出度,对二者体外溶出行为的一致性进行评价.方法:按照《中国药典》2015年版(四部)溶出度测定方法桨法,分别对3批仿制制剂和3批参比制剂进行溶出度试验,采用高效液相色谱法(HPLC)和紫外分光光度法(UV)分别测定2种制剂中蒿甲醚和本芴醇在水,pH 1.2(1％氯化苄基二甲基烷基胺的0.1 mol·L-1的盐酸溶液),pH2.5(三羟甲基氨基甲烷的盐酸溶液)和pH4.5(氢氧化钠和柠檬酸的盐酸溶液)4种溶出介质中的溶出曲线,并分别计算3批仿制制剂和3批参比制剂溶出曲线两两之间的相似因子(f2),分析数据,对各批仿制制剂、仿制-参比制剂溶出曲线的相似性进行比较分析.结果:在所考察的4种溶出介质中,3批仿制制剂之间溶出曲线的相似因子在90 ～ 96,均≥90,表明生产工艺较稳定;3批仿制制剂与3批参比制剂的溶出曲线均相似,其相似因子在52 ～71,均＞50,即2种制剂体外溶出行为一致.结论:3批仿制制剂生产工艺稳定,并与参比制剂的体外溶出行为一致,为进一步研究该仿制制剂提供参考.
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仿制药一致性评价对医药行业的政策影响分析
仿制药一致性评价作为当前和今后一段时期内医药行业和各级药品监管部门的重大任务之一,其实施进程必将给当前整个医药行业带来强烈的政策震荡,产生诸如医药制造领域里供给侧结构性改革的启动,国产药品质量大幅度提升,加速医药行业的产业结构调整,实现行业资源整合和转型升级以及增强医药产业国际竞争能力等影响,本文对此进行深入分析并提出相应的规制建议.
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两种方法检测血清C反应蛋白结果比对与一致性评价方法探讨
目的 评价免疫透射比浊法与免疫散射比浊法测定CRP的一致性.方法采用免疫透射比浊法与免疫散射比浊法 检测相同样本的CRP,并将检测结果分为三个浓度水平(0～ 8mg/L、8～50mg/L和51 ～ 200 mg/L),在所有结果和各浓度水平的测定结果间进行相关分析、组内相关系数分析和Bland-Ahman分析,绘制一致性限度(limits of agreement)作为评价一致性的指标.结果 两种方法在所有浓度水平以及各浓度水平都具有良好的一致性;相关分析提示各浓度之间具有良好的相关性,但是差异有统计学意义;组内一致性检验提示各浓度间具有一致性;Bland-Altman图提示各浓度间结果具有一致性.结论 两种方法测定血清CRP结果具有专业一致性,相关分析提示两组数据相关性良好,有显著性差异,ICC和Bland-Altman在评价一致性方面更具有优势,提示实验室在比较不同方法检测一致性的时候应该采用多种不同的检验方法.
关键词： 血清C反应蛋白 一致性评价 Blan-Ahman分析 ICC分析 -
食药监总局发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序
为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》。
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食药监总局发布人体生物等效性试验豁免指导原则
为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》。本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性豁免。其基于国际公认的生物药剂学分类系统起草。
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仿制物理混合中长链脂肪乳剂与原研药Beagle犬生物学一致性评价
目的 3种长链三酰甘油(LCT)与同种中链三酰甘油(MCT)物理混合仿制中长链脂肪乳注射剂(MCT/LCT)与原研MCT/LCT注射剂对Beagle犬肝脏灶性坏死单盲对比研究(生物学一致性评价).方法 Beagle犬21只(雄性,年龄0.7～1.5岁,体质量10～ 15 kg)用于本研究.按10％ MCT/LCT中的LCT原料来源,分为A组(国产LCT)、B组(日本产LCT)、C组(德国产LCT)以及对照组(原研10％ LCT/MCT);全麻下开腹经腰静脉置入中心静脉输液港,动物康复期为2周.然后经此输液港输注脂肪乳剂,剂量为9g/ (kg·d)[临床常规剂量为1g/ (kg·d)],连续输注28 d,观察其实验室指标和麻醉下获得肝脏、肾脏等病理检查,肝脏和肾脏标本编号后,在中国医学科学院基础医学研究所按单盲要求作形态学研究.结果 包括肝肾功能、凝血功能、脂代谢等在内的实验室检查,未能发现不同原料的LCT脂肪乳剂之间的差别,输注28 d后的麻醉下获得肝脏标本,病理检查重点观察肝脏形态,结果显示:使用德国LCT原料制作的MCT/LCT制剂(研究组)与原研究制剂(对照组),其主要器官病理检查结果相似,未出现肝脏灶性坏死表现.以日本LCT为原料的脂肪乳剂肝脏损害程度较轻,以国产LCT为原料的脂肪乳有明显肝脏损害;其他器官的病理检查结果相似.结论 不同原料来源的LCT对肝脏的损害程度有明显不同.以优质LCT为原料的仿制制剂与原研产品具有生物学安全方面的一致性.
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仿制药一致性评价中有关物质研究的思考
本文简单分析了仿制药有关物质的来源及研究重点,针对仿制药一致性评价中有关物质展开深入研究,希望可以对仿制药一致性评价中有关物质研究起到一定的的参考和帮助,实现对仿制药有关物质有清楚全面认识和把握.
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侧面孔吸引力的两种评价法一致性评价
目的 评价侧面孔吸引力的客观测量值与主观打分值之间的一致性.方法 利用Marquardt博士设计的黄金比例侧面具电子版制作成有机玻璃板,同时配合Photoshop软件和潘劲辉研发的面积计算小程序对侧面照片进行侧面孔吸引力客观评分,该方法称为侧马图潘(LMPP)法.同时,发放问卷并对侧面照片进行侧面孔吸引力主观问卷调查.结果 通过LMPP法获得了52张中国女性侧面照片的侧面孔吸引力客观测量值,也得到了这52张侧面照片侧面孔吸引力的问卷主观打分值.SPSS计算克龙巴赫α系数为0.927,表明问卷法的信度甚佳.作Bland-Altman散点图,一致性界限为-1.96～13.09分,3.85％(2/52)的点在95％ 的一致性界限以外;在一致性界限范围内,这2种侧面孔吸引力评分值差值的大值为12.55分,差值均数5.57分.结论 采用Bland-Altman法分析两种侧面孔吸引力评价法的评分值,显示一致性良好.LMPP法作为一种有效和可靠的评分方法可替代问卷法,应用于基础研究和临床实践.
关键词： 侧面孔吸引力 黄金比例侧面具 LMPP法 一致性评价 Bland-Altman法 -
利用热熔特征检出混合粉体中目标成分粒径及其分布
药物与辅料的粒径是影响固体制剂质量的重要因素,对原研制剂的逆向工程和仿制药的一致性评价具有重要意义.本文利用可控加热导致微粒熔化前后的显微图像比对,识别目标成分、去除干扰性微粒,建立混合粉体中目标成分微粒粒径及其分布的新方法;以辅料硬脂酸(stearicacid,SA)为研究对象,对具有不规则形态和球形的SA微粒样品,从混合粉体中识别具有熔融特征的SA微粒,得到粒径及其分布;应用同样的方法,分析非诺贝特片剂内的药物微粒粒径及其分布.研究结果表明,经适当的前处理,使得目标微粒与其他微粒在显微视野下充分分离,然后利用热熔特征可以测定混合粉体中目标成分的微粒粒径及其分布.本研究为原研制剂的剖析和仿制药的一致性评价提供可行方法.
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溶出度实验结合计算机模拟技术评价国产阿莫西林胶囊的生物等效性
对上市仿制药品生物等效性的再评价是当前的研究热点.生物等效性实验是评价仿制药物治疗效果一致性的理想方法,而基于BCS (biopharmaceutical classification system)理论的体外溶出度实验是能替代药物体内生物等效性研究的体外试验方法.本文采用常规的溶出度测定方法和开放式流通池法考察国产阿莫西林胶囊在不同介质中的溶出行为,开放式流通池法更能体现其体内的释放特征.流通池法结果显示,国产阿莫西林胶囊存在两种不同的溶出特性.采用Gastro PlusTM软件模拟药物在体内具有不同释放速率(t85％-15～180 min)时的体内吸收(Cmax和AUC)情况,发现释放速率在延长至t85％=45 min时,口服阿莫西林胶囊同口服阿莫西林溶液仍具有生物等效性.具有不同溶出特性的国产阿莫西林胶囊45 min内的累积溶出度均可达到85％以上,模拟计算也提示其在体内具有生物等效性,提示国产阿莫西林胶囊具有生物等效性.
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从结构出发的制剂一致性研究策略
制剂一致性研究中如何提高效率、充分保障仿制制剂与原研药一致,亟待发展新的技术和方法.对于具有结构特征的固体制剂、微粒分散体系,结构是其特定处方与工艺技术的结果,决定其递送药物的释放行为及其体内药代动力学行为.传统表征技术不能对结构进行定量,而同步辐射成像等新一代结构定量表征技术,在揭示制剂内部结构方面展现了前所未有的能力,能定量表征制剂的静态结构和动态结构,实现制剂工艺的逆向工程剖析和制剂间结构异同的甄别.本团队建立了方法学,采用该技术实现了在静态结构(原辅料粉体结构、颗粒单元结构、片剂结构和膜结构等)和水化等动态结构、固体制剂工艺甄别等方面的应用,将制剂的结构划分为从剂型到制剂中间体、动态结构、分子结构等四级结构,提出了基于制剂结构的药物一致性评价新策略.在制剂释药行为一致的基础上,制剂内部精细结构的一致更有助于确保制剂的一致性.
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企业开展仿制药一致性评价工作的应对策略
一致性评价工作面临着时间紧、任务急、历史遗留问题多,产业链配套不全,以及巨额投入等多重困难.如何直面困难,赢得这场战役是每一个制药企业必须思考的问题.终能够通过一致性评价,实现与原研产品同等质量层次的产品,其市场份额必将大幅增量、扩容.本文将从企业角度出发制定一致性评价总体思路、梳理品种、分析存在问题,并制定相应应对策略,以供同行借鉴与参考.
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基于数据库的仿制药生物等效性实验研究分析
2015版《中国药典》中的《生物样品定量分析方法验证指导原则》和2016年3月原国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布的新版《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》,对生物等效性实验研究的技术要求进行了更新.本文通过计算机检索中国知网(CNKI)数据库、万方数据库和维普数据库的方式,回顾了2016年3月至2018年10月仿制药一致性评价工作中与生物等效性实验相关的文献内容,重点讨论了试验设计、参比制剂选择、试验样品制备及检验、生物样本测定方法 、生物等效判定标准等方面的常见问题,并提出了相关建议,以期为正在开展的仿制药一致性评价研究提供参考.
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仿制药一致性评价研究的质量管理
仿制药一致性评价作为提升仿制药质量重要举措,对促进医药产业升级、推进国家供给侧改革、提高公众健康福利有着重要意义.仿制药一致性评价研究工作是企业目前重中之重的工作,评价品种多,时间紧,任务重,必须加强仿制药一致性评价过程的质量管理工作,以提升一致性评价研究质量,提高评价研究效率,从而保证能保质保量的完成一致性评价研究工作.本文针对一致性评价研究的特点,结合目前研究存在的问题和现状,将质量源于设计的先进质量管理理念以及戴明环管理模式运用于一致性评价研究工作中,并提出评价研究的质量和进度平衡控制策略,为企业建立起一种质量与进度并重、科学的评价质量管理模式.
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基于CNKI数据库的仿制药一致性评价溶出曲线研究进展
2016年2月6日,国务院办公厅印发《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,提出我国将开展仿制药质量和疗效一致性评价工作.2016年5月,CFDA发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告,明确提出一致性评价的研究内容之一是以参比制剂为对照,进行固体制剂溶出曲线的比较研究.本文通过计算机检索中国知网(CNKI)数据库的方式,回顾了2013至2016年仿制药一致性评价工作中与溶出曲线研究相关的文献内容,以期为开展一致性评价研究提供参考.
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一致性评价所用统计分析方法辨析
目的:剖析“一致性”的含义,比较“一致性”评价的统计分析方法及判定标准,为药品非临床领域,尤其是仿制药一致性评价等中的正确理解和选择论证一致性问题提供理论和方法支持.方法:通过对产品的“特性”和对特性比较的目的差异,理清“一致性”在不同比较目的下的专用术语的内涵和外延,并在比较两类统计推断方法基础上,找出适合于不同应用目的的统计分析方法.结果:“一致性评价”在药品非临床领域应用广泛,包括产品的合规性检验、方法确认、仿制药一致性评价、生物类似药的相似性评价和工艺稳定性评价等.所用统计推断方法以等效性检验和过程能力分析更为科学和准确,如合规性检验和方法确认以使用单组等效性检验;在仿制药一致性评价、生物类似药的相似性评价中,使用两组间的等效性检验;在对方法参数的长期稳定性、工艺稳定性评价中,使用过程能力分析.结论:在药品质量分析与评价中,当目的是拟确定所测的特性量值与自身已定标准的一致性比较或在不同过程中关注“一致性”的研究时,所用统计推断方法以等效性检验和过程能力分析更为科学和准确.
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仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案平台数据分析
本文介绍了仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂工作平台的备案总体情况,并对平台数据进行了不同维度的统计分析,结果显示参比制剂备案品种覆盖率较高,品种备案情况地区性差异较大,该数据可供企业参考,同时为仿制药一致性评价参比制剂审核与确定工作提供数据支持.
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仿制药生物等效性试验样本量估算探讨
随着我国仿制药质量与疗效一致性评价的全面开展,平均生物等效性研究作为一致性评价的重点内容将迎来高峰,对于平均生物等效性研究如何确定合适的样本量(即受试者的数量)既是关键又是难点.本文综述了国内外对平均生物等效性研究样本量的法规要求,探讨了平均生物等效性试验样本量的影响因素、估算方法、预试验的作用等问题,以期能够对平均生物等效性研究样本量的确定提供建议.
