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直接凝血酶抑制剂比伐芦定在冠状动脉介入治疗中的应用现状△

时间:2019-11-29 15:23来源:未知 作者:360期刊网 点击:

  直接凝血酶抑制剂比伐芦定在冠状动脉介入治疗中的应用现状△

  Current Status of Direct Thrombin Inhibitor Bivalirudin,in Percutaneous Coronary Intervention

  宁忠平( NING Zhong- ping),武英彪(WU Ying- biao),田 蓓(TIAN Bei),

  朱茜( ZHU Qian).李新明(LI Xin- ming)+

  (上海市健康医学院附属周浦医院心内科;上海,201318;Department of Cardiology,Zhoupu Hospital Affiliated to Shanghai Medical College of health; Shanghai 201318 ,China)

  关键词: 直接凝血酶抑制剂;比伐芦定;冠状动脉介入治疗

  [中图分类号] R641.4 [文献标志码]A [文章编号]1009 - 6213( 2018) 04 - 0714 - 04

  急性冠状动脉综合征( acute coronary syndrome,ACS)通常是指患者冠状动脉粥样硬化斑块发生糜烂或破裂,进而形成完全或不完全闭塞性血栓的一种最常见心血管疾病之一,临床上主要将其分为急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死( NSTEMI)以及不稳定型心绞痛(UA)三种类型。虽然已有大量的研究致力于寻找易损斑块的血清学指标,期望对ACS进行早期干预。包括HMGB1在内的一系列因子都体现出了较好的预测价值‘,然而其在临床上的应用仍然有一定的局限性,一旦斑块破裂引起ACS,主要仍然倚靠CABG与PCI等方式实施补救治疗。

  经皮冠状动脉介入治疗术( percutaneous coronary interven-tion.PCI)是指经心导管技术疏通狭窄或闭塞的冠状动脉管腔的一种治疗手段,因其能够迅速改善心肌血流灌注,进行心肌血运重建,挽救濒死心肌,目前已经成为处置冠状动脉疾病极为重要的手段。。然而PCI治疗仍然存在相应的风险,围手术期并发症主要包括心肌梗死( myocardial infarction,MI)、急性血管重建( urgent revascularization,UR)、大小出血和死亡。其中PCI患者大出血可增加5倍的病死率,并显著增加心肌梗死、脑卒中和支架内血栓的发生率,是患者30 d和1年病死率增加的主要危险因素口一。因此积极探索PCI围手术期抗凝及抗血小板治疗对提高PCI治疗成功率具有重要意义。肝素作为抗凝剂已常规应用于PCI中以预防出血及缺血性并发症。但因其可以结合血小板膜糖蛋白( GP) IIb/IIIa受体来活化血小板,可能导致肝素诱导的血小板减少症№j。比伐芦定( bival-irudin)是由20个氨基酸组成,相对分子质量为2 180单位的一种小分子多肽,可逆性抑制凝血酶活性,通过直接抑制与纤维蛋白结合或游离凝血酶,而不影响血小板正常生理功能。且因为与其它血浆蛋白没有交叉作用,半衰期较短,抗凝效果易于监测。因其相比于肝素所具有的潜在优势使其越来越受到关注和重视,现就比伐芦定在冠状动脉介入治疗中的应用以及今后的研究展望作一综述。

  1国外研究

  1.1 STEMI

  1.1.1 EUROMAX试验 比较比伐芦定与肝素在STEMI患者中应用的前瞻性、非盲性、随机、国际多中心研究。实验共选取STEMI患者2 198例,患者均口服P2 Y12拮抗剂和阿司匹林治疗,然后将其随机分为两组,其中肝素组采用联用或不联用GPIIb /IIIa拮抗剂治疗,伐芦定组在转运途中即采用比伐芦定治疗。患者治疗1个月后观察其严重出血或非PCI相关的死亡等主要终点事件,再次心梗、非PCI相关的大出血或死亡等次要终点事件。结果发现,比伐芦定组患者出现主要终点事件、次要终点事件以及大出血事件的发率均低于肝素组患者:急性支架血栓形成风险却高于肝素组患者(1.1%:0.2%).差异均具有统计学意义(P<0.05)。而两组患者病死率以及心肌再梗死发生率并无显著差异(P>0.05)。因此,转运途中实施比伐芦定治疗对PCI大出血事件发生的概率降低意义重大,但是患者发生急性支架再血栓风险却明显提高,这说明了使用新型P2 Y12受体口服拮抗剂或者增加使用比伐芦定的时间并不能降低急性支架再血栓发生风险。然而之后对于EUROMAX的数据分析显示,初始阶段使用大剂量的比伐芦定可以降低急性支架内血栓的发生率。总之,转运途中实施比伐芦定治疗对于患者1个月的临床预后具有较大帮助。

  1.1.2 HORIZONS- AMI试验013川 大型前瞻性、非肓性、随机、多中心研究,纳入3602例STEM1患者,均服用阿司匹林、氯吡格雷负荷剂量。患者随机分为2组,其中比伐芦定组1 800例进行比伐芦定治疗;肝素组实施肝素加GPIlb/IIIa受体拈抗剂治疗。观察患者1个月严重_Ln血、靶血管再次血运重建、脑卒中及死亡等相关不良临床事件的结果发现,比伐芦定组患者的急性支架内血栓风险高于肝素组,但心源性、非心源性病死率明显低于肝素组,两组间亚急性支架内l血栓发生率无差异,比伐芦定组净不良临床事件发生率(9. 20/0)低于肝素组(12.1%),其原因可能是比伐芦定组大jm血事件(4.9%)远低于肝素组(8.3%),差异具有统计学意义(P<0.05)。6个月后随访发现比伐芦定患者心肌氧耗、心肌梗死面积、左心室容积指数以及左心室射血分数均未降低。随访1年发现比伐芦定单药治疗患者的1个月及1年内不良反应事件均明显低于肝素组。随访3年结果发现比伐芦定组患者的严重出血率(6.9%)、心源性病死率(2.9%)以及全因死亡率(5.9%)均明显低于肝素组。

  总体而言.EUROMAX与HORIZON- AMI等研究结果的发表进一步肯定了比伐芦定短期及长期的临床获益,表明比伐芦定能够减低行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者大出血的风险,且能带来长期获益。

  1.2 NSTEMI/UA

  1.2.1 ACUITY试验 在非ST段抬高急性冠脉综合征患者PCI过程中对比比伐芦定与肝素应用的大型多中心随机试验,13 819例不稳定性心绞痛和NSTEMI择期行血管造影检查的患者随机分为3组,标准联合治疗组:肝素联合GPIIb/IIIa拮抗剂共4603例患者:比伐芦定联合治疗组:比伐芦定联合GPIIb/IIIa受体拮抗剂共4604例患者;比伐芦定单药组:比伐芦定单药治疗共4 612例患者。观察患者1个月缺血、严重出血引起一系列并发症的主要终点结果显示:标准联合治疗组和比伐芦定联合治疗组的1个月严重出血事件以及主要复合缺血事件比较,差异无统计学意义(P>0.05)。比伐芦定单药组和标准联合治疗组的1个月复合缺血事件比较,差异无统计学意义(P>0.05):而严重出血率明显低于标准联合治疗组,差异具有统计学意义(P<0.05)。因此比伐芦定单药组1个月净临床结果率(10.1%)优于标准联合治疗组( 11. 70/0),差异具有统计学意义(P<0. 05)。随访1年显示三组患者的复合缺血事件或死亡率均无显著差异。

  1.2.2 ISAR- REACT3试验 一项关于PCI中比伐芦定与肝素应用效果的大型随机双盲试验。选择4 570例实施PCI术患者作为研究对象,随机分2组,所有患者术前2h均进行600 mg氯吡格雷预处理,然后分别实施比伐芦定和肝素治疗。结果发现2组患者的心肌梗死、再次血运重建以及死亡等主要观察终点并无统计学差异。而比伐芦定组患者的轻度及严重出血的发生率(6.8%,3.1%)明显低于肝素组(4.6%,9.9010),差异具有统计学意义(P<0. 05)16I。1年随访结果发现患者的靶血管再血管化、心肌梗死以及死亡等概率比较无显著差异( 17. 1% vs 17. 50/0 ,P=0.816)。

  1.2.3 ISAR- REACT-4试验 选择1721例NSTEMI高危患者,随机分为两组,分别实施低分子肝素联合阿昔单抗治疗以及比伐芦定治疗,结果发现两组患者间的主要复合终点并无差异,而比伐芦定组的大出血率(2. 60/0)远低于低分子肝素联合阿昔单抗治疗(4.6%),差异具有统计学意义(P<0.05)。1.2.4 REPLACE-2试验 一项关于6010例择期进行PCI术患者的大型多中心随机双盲对照试验,将患者随机分为两组,其中比伐芦定组共2999患者实施比伐芦定加GPIIb/IIIa受体拮抗剂:肝素组共301 1例患者实施肝素加GPIIb/IIIa受体拮抗剂抗凝治疗。观察两组患者的30 d心肌梗死、死亡率等主要复合终点事件。结果发现两组患者的30天主要复合终点事件发生率并无显著差异(9. 20/0 vs 10. 0%),差异无统计学意义(P>0.05)。而比伐芦定组患者出血风险(2.4%)明显低于肝素组(4.1%),差异具有统计学意义(JP<0.05)。另一项关于肝素和比伐芦定治疗急性冠脉综合征患者长期随访结果发现:半年内比伐芦定治疗的患者发生死亡比例较低,而心肌梗死发生率与肝素治疗相比无统计学差异(P>0.05);随访1年发现比伐芦定治疗的患者低死亡率趋势存在,说明了比伐芦定在治疗PCI患者中功效更能持久,同时能够降低患者的死亡率。

  总之,比伐芦定在治疗STEMI以及NSTEMI患者PCI术中缺血性事件不劣与肝素:此外,比伐芦定单药治疗与肝素是否联用GPIIb/IIIa受体拮抗剂相比,可降低患者严重出血事件的发生率。

  2国内研究

  2.1 BRIGHT研究一项关于中国2 194例急诊PCI患者的大型多中心随机对照实验,患者术前口服负荷剂量氯吡格雷和阿司匹林。将纳入患者随机分为比伐芦定组、肝素组以及肝素加替罗非班组三组。观察2组患者的心肌梗死、再次血运重建以及死亡等主要观察终点;1个月血小板减少症、1个月或1年的支架内血栓形成等次要终点。结果发现比伐芦定组患者的1个月出血事件明显低于其他两组,差异具有统计学意义(P<0.05).1个月净临床不良事件明显减少。而三组患者术后24 h急性支架内血栓、1个月心脑血管事件、血小板减少症以及支架内血栓形成并无显著差异(P>0.05)。随访1年发现比伐芦定组出血及相关不良临床事件明显低于其他两组,差异具有统计学意义(P<0.05):而心脑血管事件、血小板减少症并无显著差异(P>0.05)。比伐芦定治疗后患者的净临床不良事件降低其原因可能是比伐芦定并不会增加换则会出血事件发生率。

  由于多项大型临床试验均证明比伐芦定在急性冠状动脉综合症患者实施PCI患者中具有较好的疗效及安全性。国外多数指南均已把比伐芦定提高到I类推荐使用级别。2.2 STEMI 2014欧洲(ESC/EACTS)心肌m运蕈建指南推荐对于STEMI拟行直接PCI的患者,应用比伐芦定(一次性注射0.75 mg/Kg,随后1.75 mg/Kg/h维持之术后4小时)( IIa,A)。2015年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[23]与2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南。24]均指H{对于STEMI直接行PCI患者,可以选择比伐芦定静脉推注(0. 75 mg/Kg),再静脉滴注『1.75 mg/( kg.h)],PCI后持续静脉滴注比伐芦定3—4 h(Ila,A)。2016中国冠心病合理用药指南亦推荐比伐芦定用于STEMI急诊PCI术中抗凝。2.3 NSTEMI 2014欧洲(ESC/EACTS)心肌血运重建指南推荐在NSTE- ACS患者行PCI时,给予比伐芦定(一次性注射0. 75 mg/Kg,随后1.75 mg/Kg/h维持之术后4h)作为术中使用普通肝素联合GPIIb/IIIa受体拮抗剂的替代治疗(I,A)。2014年ACC/AHA非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊疗指南:比伐芦定可用于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者PCI常规抗凝治疗(I,B)。2015年ESC指南建议在非ST段抬高型急性冠脉综合征PCI手术期间,将比伐芦定从替代肝素变为替代肝素+ GPIIb/IIIa抑制剂,且推荐等级由I/B升为I/A。2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南亦指出,对于NSTE-ACS患者,推荐PCI术中使用比伐芦定,作为普通肝素合用CPI的替代抗凝治疗,(I,A)。而2016中国冠心病合理用药指南亦指出,在NST-ACS急诊PCI术中可用比伐芦定抗凝。

  3小 结

  综上所述,比伐芦定克服了肝素在药理学上的缺点,临床试验也证明了其可代替肝素,可安全、有效地治疗冠状动脉疾病介入治疗,临床应用前景广泛。

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