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PTEN基因在肝癌中的研究进展

时间:2017-10-12 11:09来源:未知 作者:360期刊网 点击:

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  PTEN基因在肝癌中的研究进展

  杨晓楠

  (湖南省怀化市第四人民医院,湖南怀化418000)

  【摘要】PTEN是磷酸酶蛋白同源基因,在肝细胞中的PTEN的表达和活性的改变非常常见,经常和各种病因的肝脏疾病的分子变异相关,目前越来越多的证据表明,失调PTEN的表达和活动与肝脏的病理过程:乙型/丙型肝炎病毒感染,非酒精性脂肪性肝、酒精性脂肪性肝密切相关,这些疾病可导致PTEN表达或活性失调,其最终结果可能是作为肿瘤抑制基因的PTEN的突变或缺失从而导致肝癌的发生。本文将就近年PTEN基因在肝癌中的的研究进展作一综述。

  【关键词】PTEN;肝癌;研究进展

  中图分类号:R735.7 文献标识码:A 文章编号:1671-8194 (2013) 09-0451-02

  1PTEN的发现及作用机制

  1.1 PTEN基因于1997年由Li等首次发现…,PTEN基因定位于人染色体10q23.3,全长200kb,作为一种有效的肿瘤抑制基因,在多种人类癌症中观察到其的突变或缺失,包括肝癌。作为兼有蛋白磷酸酶和脂质磷酸酶活性的抑癌基因PTEN既可以影响细胞核,又可以影响细胞表面,能稳定和增强肿瘤细胞间黏附,抑制肿瘤细胞迁移扩散和非锚定依赖性生长,以及诱导凋亡,并可抑制细胞外基质降解和肿瘤血管生成等,从而抑制肿瘤浸润和转移,发挥抑癌作用。PTEN负性调控肿瘤细胞周期的作用主要是通过其磷酸酶活性对PI3K/Ak及MAPK/ERKl/2信号通路负性调控实现的,并且主要是细胞核的PTEN参与了细胞周期的调控。研究显示,PTEN在HCC中的表达明显低于癌旁组织,并与门脉浸润密切相关。PTEN的主要功能是其磷酸肌醇的磷酸酶活性,磷酸肌醇去磷酸化的磷脂酰肌醇(3,4) P2和磷脂酰肌醇(3,4,5) P3肌醇环的一位置上的第二信使。

  1.2相较于其他经典的肿瘤抑制基因,PTEN代表一个特定的情况下,杂合性缺失,或部分抑制其表达/活动,是足以促进肿瘤发生,除了关键的细胞功能,如葡萄糖和脂质代谢影响。根据这些意见,PTEN的表达和活性受纷繁复杂的机制。在这些机制中,其启动子的甲基化表观遗传沉默或组蛋白脱乙酰基酶的活性强烈影响PTEN的表达。一些转录因子,包括EGR1,P53,过氧化物酶体增殖物激活受体Y,Spry2,ATF2,和Myc,已被证明是直接绑定PTEN启动和上调PTEN转录。在另一方面,如转录因子核因子(NF) -KB,p300/CBP,CBF-1已经示出负性调控PTEN的转录。增加PTEN表达调控的复杂性,最近的证据还表明,PTEN基因进行转录后镇压/降解特定的microRNA。一些miRNA,包括miR-21和miR-19a,MIR-17-92和miR-214,miR-216A和miR-217,已被证明专门调节PTEN mRNA的表达。此外,它们还对翻译后的PTEN蛋白活性进行修饰。这些包括修饰包括磷酸化,乙酰化,泛素化,和氧化还原状态,从而影响PTEN的稳定性,降解和酶的活性。同样,PTEN蛋白定位在特定的亚细胞或通过与不同的蛋白质相互作用的膜,即FAK,的MAGI蛋白,MAST的蛋白质,P53和PICT1可能代表PTEN稳定性和/或活动的控制机制。

  2 PTEN导致肝癌发生的证据

  PTEN在肝癌中起着举足轻重的作用的第一个证据来自遗传研究PTEN杂合性缺失的小鼠,诱导产生了肝脏不典型腺瘤样增生。进一步的研究表明,PTEN在肝脏中的缺乏引起肝肿大,HCA,HCC与肝脏细胞衰老。PTEN的弱表达或突变/缺失,以及专门针对PTEN降解的miRNA的上调,常在人类肝癌中被观察到。甚至,PTEN基因的表达缺失可能与HCC的恶性程度,疾病的进程及HCC的侵袭转移有密切关系亦被观察到:PTEN基因低表达,HCC患者病程较晚、肝癌的恶性程度较高,易发生侵袭转移,则预后较差。然而,在有无门静脉癌栓和肿瘤组织中PTEN含量的两例研究中得出了不一样的结论。然而,PTEN的肿瘤抑制活性在细胞核内PTEN也起着至关重要的作用,以维持染色体的稳定性和抗凋亡,细胞增殖和DNA修复。此外,有证据表明PTEN可以调节肿瘤细胞的侵袭稳定E.钙黏蛋白/8 -catenin的黏附连接复合体。HCC中PTEN表达受损或活动,是非酒精性脂肪肝向HCC进展的一个重要步骤。总之,原发性肝癌组织中抑癌基因PTEN基因发生突变,野生型PTEN基因可抑制肝癌细胞增殖,而突变型PTEN基因丧失对肝癌细胞增殖的调控作用;因此抑癌基因PTEN在原发性肝癌的发生、发展中起重要作用。

  3 PTEN对肝癌侵袭性的影响

  众所周知,肝癌的浸润和转移是多阶段、连续、复杂的病理过程。随着对肿瘤基因学研究的深入抑癌基因PTEN其与肿瘤转移的密切相关性已为越来越多的研究者所认同,国内学者研究指出肝癌中uPAR与PTEN密切相关,反映PTEN和肿瘤组织的侵袭性增强密切相关。

  4 PTEN与肝癌前病理状态的关系

  在肝脏中PTEN功能丧失,导致脂肪性肝炎和纤维化一个渐进的和逐步发展。与使用肝脏特异性PTEN基因敲除小鼠的研究相一致,PTEN表达减少诱发啮齿类动物肝纤维化的肝脏胆管狭窄或胆碱缺乏饮食中也被观察到。PTEN缺乏的分子机制触发细胞脂肪变性和炎症,肝细胞和肝纤维化发展中仍然不好界定。对亚洲人群而言,肝炎病毒感染是肝癌发生的重要诱因,HBV-X蛋白(HBx)被证明在肝炎病人中引发下调PTEN表达,从而提高这些细胞的浸润能力的。根据这些信息,抑制凋亡诱导HBx蛋白可以改变细胞中的PTEN表达降低,为肝癌预防提供了新的思路。

  纵观近年的研究成果,有关PTEN基因和肿瘤尤其是肝癌的研究方兴未艾,PTEN基因为我们预防和治疗肝癌提供了一条新思路。

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