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食管癌的化学预防进展

时间:2017-10-12 11:01来源:未知 作者:360期刊网 点击:

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  食管癌的化学预防进展

  倪竟全 王预建

  (解放军第三五九医院老年病科,江苏镇江212001)

  【摘要】目的对近年来食管癌的化学预防进展情况作一综述。方法本文通过对食管癌癌前病变、高危人群、常见的食管癌化学预防药物种类进行分析。结果食管癌的化学预防取得了明显进展,为食管癌的防治提供了希望。结论大多数化学预防药物多为小样本临床研究或处于基础实验阶段,还缺乏大规模随机对照研究,要根本实现食管癌的防治目标尚有很大的距离。

  【关键词】食管癌;化学;预防;进展

  中图分类号:R735.1 文献标识码:A 文章编号:1671-8194 (2013) 09-0446-03

  癌症化学预防是20世纪80年代新兴的肿瘤研究领域,特别是近年来更是取得了快速发展,有望成为防治癌症的最有效手段之一,而癌前病变的诊疗被认为是癌症化学预防的理想靶点。化学预防的目的对发生癌症的环节进行分子水平的干预,最终达到防治癌肿的形成01。食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一,我国的食管癌发病率和病死率一直居高不下。研究证明,不少来源于食物的化合物及微量营养元素可阻断食管癌的发生发展环节,近年来也发现,某些中药也可作用于食管癌发生的某些环节。本文就近年来食管癌的化学预防进展情况作一综述。

  1癌前病变

  国外有研究表明:慢性食管炎、白斑症、Plummer-vinson综合征和Barrett食管等食管疾病跟食管癌发病密切相关、因此它们先后被认为是食管癌癌前病变,目前国内外学者比较倾向的认为:轻度和中度不典型增生是食管癌的癌前病变状态,它们可自发地逆转,也可被干预逆转,是癌症化学预防的最佳阶段,如在此阶段予以药物积极干预,可能促使逆向分化,回复正常上皮组织。

  2高危人群

  食管癌化学预防首先需要寻找引发食管癌的危险因素,筛选出食管癌的高危人群。

  现阶段的食管癌的化学预防药物一般只适用于其高危人群或发生癌前病变者。有下列症状之一者被认为是高危人群:①伴有消化系统不适症状.②有家族史有食管癌或胃癌,③普查发现有食管黏膜上皮重度增长;④食管或胃内隐血试验阳性找不到明确病因,⑤有抽烟、或饮酒加抽烟不良生活习惯;⑥不良饮食结构或习惯如长期食用霉变食物,食物中缺乏维生素C、维生素B、胡萝卜素等,⑦慢性食管炎且发现不典型增生(尤其是重度不典型增生)。

  3常见的食管癌化学预防药物种类

  亚硝酸胺、霉菌等是最常见的导致食管癌的化学物质,它们均为前致癌物:即需经过细胞色素P450酶催化后才具有致癌活性,并与细胞内DNA及蛋白质结合而改变癌基因或者抑癌基因;而它们经谷胱甘肽-S-转移酶等作用则致癌活性减弱甚至消失。以下的几种化学合成药物均能阻断阻断此类前致癌物的致癌活性。

  3.1非甾体类抗炎药(NSAIDs)

  食管癌、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中均存在环氧合酶一2(COX-2)高表达,其可增强bcl-2或Akt的活性,继而抑制癌细胞凋亡。同时,COX-2可促进VEGF的表达,其代谢产物PGE2、PGI2、TXA2也能直接或间接刺激内皮细胞生长因子,诱导肿瘤血管形成。非甾体类抗炎药(NSAIDs)的作用机制为非选择性抑制COX(同时抑制COX-1和COX-2)活性或选择性抑制COX-2活性,前者包括阿司匹林、布洛芬等药物,后者包括塞来昔布、罗非昔布等药物,两者均可抑制COX-2阳性表达的食管癌细胞的增殖效应,且诱导凋亡。已有诸多流行病学调查资料表明:阿司匹林、苏灵大、布洛芬、塞来昔布等非甾体类抗炎药能降低食管癌的发病率和病死率。如Li等报道证实了阿司匹林的这种抑制食管癌细胞增殖作用是与时间和剂量呈正相关Ⅲ。我国柴同海51等也发现:塞来昔布可降低食管上皮不典型增生比例,对轻度不典型增生的干预效果尤为明显。

  3.2多酚

  多酚是一大类结构各异的化合物,大多数多酚天然存在于水果和蔬菜中,如鞣酸、鞣花鞣酸、茶多酚等衍生物、姜黄索等。这些化合物可以抑制前致癌物激活成终致癌物。①鞣花酸类:许多实验表明鞣花酸类(Ellagic acid,EA)化合物具有抗肿瘤、抗突变的效应,在小鼠和人组织体外和体内实验均证实其对结肠癌、食管癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤良好的抑制作用。鞣花酸类与前致癌物结合可形成无害物质,其可选择性阻断腺嘌呤O位点上的甲基化过程,进而抑制N-甲基N-亚硝基脲与鲑鲸DNA的结合。②茶多酚:茶叶特别是绿茶中含丰富的茶多酚,茶多酚是一种强抗氧化剂,可抑制致突变物的致突变性,抑制肿瘤细胞增殖及诱导肿瘤细胞凋亡,干预细胞周期等。Balasubramanian等‘61用EGCG(没食子酰没食子儿茶素)作用于A431细胞后,发现肿瘤细胞周期被阻滞在GO/G1期,其肿瘤细胞凋亡与EGCG呈剂量依赖关系。茶多酚可以调节c-fos和c-myc基因促进细胞凋亡,对端粒酶有抑制作用,可能为茶多酚抗癌作用的主要机制之一,目前具体途径尚不清楚。Dasm在对人体癌细胞株-U937原单核白血病细胞和HT29结肠腺癌细胞实验时,存在有无毒浓度EGCG的情况下,有效阻止了细胞生命周期,同时发现端粒变短。③姜黄素:姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取出来的酚类色素,可以抑制多种癌症肿瘤细胞系的增殖,可以预防化学性或放射性诱导的癌肿形成,特别是对啮齿类动物的食管癌、胃癌、肝癌、大肠癌、胰腺癌和乳腺癌等效果明显。国内徐克平‘81检测姜黄素对人食管癌A549细胞增殖和凋亡时发现:姜黄素凋亡率为(18.89土0.58)%,明显高于对照组的(4.25士0.19)%,证实姜黄素对食管癌肿瘤细胞的凋亡作用。姜黄素可以抑制碱性成纤维生长因子(bFGF)诱导小鼠角膜新生血管的形成作用,同时抑制VEGF mRNA的表达,提示姜黄素抑制血管生成的作用可能与VEGF途径关系密切,姜黄素尚可抑制多种蛋白激酶,如蛋白激酶C(PKC)、磷酸化酶激酶(PHK)、鱼精蛋白激酶(CPK)等。

  3.3抗氧化剂类

  抗氧化剂能对抗和清除体内代谢产生的自由基和活性氧,从而达到癌化学预防效果,其包括类胡萝卜素、维生素C和E及微量元素硒等。D一胡萝卜素和番茄红素是人体血清中最为重要的两种类胡萝卜素,目前它们的体外抗肿瘤作用机制尚未完全清除,Palozza等采用体外细胞培养法和DNA凝胶发现p-胡萝卜素可诱导白血病细胞HL-60凋亡。p.胡萝卜素可促进癌细胞缝隙连接通讯功能而发挥抗肿瘤作用的。维生素C又称抗坏血酸,为一种电子供体,其对正常细胞起保护作用,而对肿瘤细胞却有抑制及杀伤作用,在急性前髓细胞性白血病( acute promyelocytic leukemia,APL)细胞中发现,维生素C和三氧化二砷共同诱导APL细胞的凋亡率高于单独使用三氧化二砷诱导APL细胞凋亡率的5倍。维生素C能协同维生素K3杀伤肿瘤细胞,其机制可能跟维生素的氧化还原效应产生H202、DNA损伤和细胞膜损伤有关,提供了肿瘤细胞死亡所需的酸性或碱性DNase。维生素E癌化学预防作用中,以其同型衍生物维生素E琥珀酸酯( RRR-Ⅸ-tocopherylsuccinate.C-TOS,vitamin E succinate,VES)的活性最强,无论体内体外实验均发现VES能有效抑制多种肿瘤细胞生长而对正常细胞无损害,其诱导肿瘤细胞凋亡跟TGF-p信号系统、Fas/APO-l/CD95信号系统、丝裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)信号系统等途径有关。硒是人体必需的微量元素,具有广泛的生物学作用,在超营养水平时,硒可有效干预并阻断多类肿瘤的发生发展。其可降低致癌因子的致癌活性、选择性抑制癌细胞生长、并可有效保护机体DNA大分子的结构和功能等。

  3.4维生素A类(retinoid,又称维甲酸类)化合物

  维生素A类化合物是典型的分化剂,进入细胞核后,与特异性核受体结合,调节靶基因表达,进而诱导肿瘤细胞程序性死亡,其对人癌前病变如口腔黏膜白斑、外阴白斑、官颈不典型增生等有逆转及化学预防作用。我国早在1983年开始用维生素A类化合物维胺酯对食管癌癌前病变进行化学预防治疗,证实维胺酯可以使食管癌癌变率明显下降,这也是国内首次大规模样本食管癌化学预防取得成功,确立了该类药物在食管癌化学预防中的地位。体外实验研究发现:培养基中正常细胞加入致癌剂后,细胞出现鳞状上皮化生、发育不良等癌前病变,而加入维生素A类化合物后,可防止癌前病变并使其发生逆转。

  3.5其他药物

  肿瘤中异常甲基化是导致基因功能丧失的一个重要机制,有研究证实叶酸可通过体内代谢反应参与DNA的甲基化而调节染色体DNA的表达。增加食物中叶酸的摄人量会减少患食管腺癌的风险,亦可减少吸烟者和饮酒者催患食道鳞状细胞癌的风险。Src酪氨酸激酶抑制dasttinib可通过抑制食管鳞癌细胞的增殖、促进细胞凋亡及影响细胞周期。

  4结语

  食管癌是我国最常见的消化道肿瘤,其预后存活率较差。对食管癌癌前病变采取积极的化学预防治疗,对减低食管癌发生率和病死率有极其重要意义。通过不断探索研究,食管癌的化学预防取得了明显进展,为食管癌的防治提供了希望。然而,目前大多数的化学预防药物多为小样本临床研究或处于基础实验阶段,还缺乏大规模随机对照研究,要根本实现食管癌的防治目标尚有很大的距离。

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