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尿酸在多发性硬化中作用的研究进展

时间:2017-09-26 09:23来源:未知 作者:360期刊网 点击:

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  尿酸在多发性硬化中作用的研究进展

  向亚运秦新月

  (重庆医科大学附属第一医院神经内科,重庆200025)

  【摘要】目的:探讨尿酸(UA)在多发性硬化(MS)中的作用。方法:研究UA在MS发生、发展及复发缓解中的变化,并探讨UA对治疗的影响。结果:UA在MS的发生、复发与缓解中有一定的变化,在治疗MS上也起一定的作用。结论:尿酸在MS的发病机制中起重要作用,动态监测血UA水平的变化,能一定程度上反应MS疾病的活动情况,并能为MS治疗提供新思路。

  【关键词】多发性硬化;尿酸;作用机制;治疗

  【中图分类号】R744. 5+1 【文献标识码】A 【文章编号】1009-3389( 2016)16-0109-02

  多发性硬化(MS)是一种炎性脱髓鞘病变,目前发病机制尚未明确。近年来研究发现氧化氮类物质在MS的发病机制中起重要作用。尿酸(UA)作为机体中内源性抗氧化剂的存在,在MS的发病机制中得到深入研究,发现UA与MS疾病活动情况有一定关系,在MS的治疗上也起重要作用。本文就近年来此方面的研究进展综述如下。

  1 UA在MS发病机制中的作用

  近年来有研究发现氧化应激和兴奋性毒性反应在MS的脱髓鞘及轴突损伤中起重要作用。一氧化氮(NO)及其超氧化物的毒性产物过氧化亚硝酸盐(ONOO-)是其终末毒性反应途径的关键因子。在病理情况下NO的正常调节作用被诱导型一氧化氮合酶( iNOS)合成上调,且机体内产生的大量NO与超氧阴离子自由基(02 -)迅速结合生成ONOO-,能介导脂质过氧化、DNA双链的破坏、使半胱氨酸及酪氨酸硝基化。硝基化酪氨酸(NT)可以作为ONOO-介导的毒性反应的一种标志性蛋白。研究发现‘21在小鼠模型的脑和脊髓组织中均检测到NT细胞分布,证明ONOO-参与MS病理过程。ONOO-是极强的氧化剂,可使引起EAE模型轴突损害及脱髓鞘改变。另一方面,ONOO-使血一脑屏障渗透性增强,使更多炎性物质进入到脑中产生破坏作用。Liu等在室管膜细胞及软脑膜上皮细胞周围检测到NT细胞存在,证实ONOO-参与了血一脑屏障的破坏。

  UA是机体内瞟呤的代谢的最终产物,具有强大的抗氧化作用,UA的保护作用表现在以下两方面:①UA作为ONOO-的清除剂,能快速清除EAE小鼠模型病变部位的ONOO-,从而对该部位产生的氧化损伤起抑制作用。但Squadrito等研究发现ONOO-与二氧化碳(C02)结合的速度高于与UA结合的速度,故UA不能对抗CO,竞争性结合ONOO-达到直接清除ONOO-的目的,因此认为UA的治疗作用可能在于清除ONOO-与CO,形成的二级自由基。②在实验性变态反应性脑脊髓炎( EAE)及MS中,血一脑屏障通透性增高,使UA能够进入到脑组织中,抑制ONOO-介导的自由基氧化。

  2 UA与MS病情活动的关系

  近年来关于MS与血UA水平关系的研究越来越多,有文献报道MS患者血UA水平显著低于健康人群。Moccia等通过对MS患者血UA水平变化的随访研究发现.2年后MS患者血UA水平明显较前降低,且血UA水平的下降增加了临床复发率及缩短了距离再次复发的时间。这些研究结果表明在MS疾病进展中,抗氧化物质的储存在进行性减少,导致MS患者病情的复发及进展。说明MS的发生进展与血UA水平密切相关。研究发现处于复发期患者的血UA水平显著低于缓解期患者。说明UA与MS的复发缓解密切相关。

  有研究认为MS患者中血UA的降低可能是因保护机体免受过氧化物损伤而致的一种继发性改。MS患者的血一脑屏障通透性增加,使血UA得以大量透过血一脑屏障进入氧化反应的部位,阻断病灶部位的炎性反应。研究发现双胞胎中患有MS的血UA水平低于另一健康双胞胎,但双胞胎中健康者与正常人群相比血UA水平并不存在差异。有学者通过测定处于缓解期MS患者的血UA和NO水平变化,发现两者血UA水平无差异,但在NO水平显著升高。进一步证实以上结论。

  总之,血UA的动态监测可以在一定程度上反映MS疾病的活动情况。但研究所得的结论并不完全一致,甚至存在一些相互矛盾的结果。因此血UA水平能否作为MS发生及复发风险预测的生物学指标,目前仍缺乏权威性的大样本随机对照研究。

  3 UA在MS治疗中的作用

  研究表明血UA的降低与MS的发生密切相关,为MS的治疗提供了新思路。研究发现将UA应用于EAE(实验性变态反应性脑脊髓炎)小鼠模型发生之前,并没有在小鼠模型脊髓中发现NT阳性细胞、iNOS的表达及细胞凋亡的出现,提示UA能够阻止炎性细胞进入中枢神经系统,在EAE的发生中起预防作用。在EAE小鼠模型发生后给予UA治疗,发现UA通过渗透到已经受损的血一脑屏障中,阻止ONOO-介导的自由基氧化、酪氨酸硝基化及细胞凋亡,促进EAE小鼠的临床症状恢复,证实UA对EAE有治疗作用。UA经人体口服后,容易迅速被肠道细菌分解,对维持血浆UA水平的作用不大,研究发现口服UA前体肌苷可稳定升高血UA水平,但肌苷本身对ONOO-介导的自由基氧化和兴奋性毒性反应无作用,对MS的治疗作用主要是通过升高血UA水平而发挥的,有效抑制EAE病情的进一步发展,还能促进其临床症状的好转。

  有研究予以MS患者服用肌苷治疗,并同时有性别、年龄匹配的MS患者作为空白对照组,随访两组患者的复发情况及残疾程度,发现治疗组复发率明显低于对照组,而对照组的EDSS评分(残疾状况评分量表)进展程度明显高于治疗组,并且接受治疗的全部MS患者并无任何不良反应。一项通过一项随机、双盲的临床试验证实MS患者口服肌苷后行核磁共振增强扫描可见MS患者病灶数目减少,且患者的功能残障程度较前减轻。证明肌苷能缓解MS症状,可作为一种新型的治疗方案。但由于目前的研究样本少,缺乏合适的对照研究,肌苷能否大范围的运用到MS的治疗中尚需要更多临床研究证实。

  综上所述,UA在多发性硬化中存在重要作用,对MS具有保护性作用,能动态监测MS的疾病活动。UA的前体肌苷对MS的治疗作用引起了越来越多的重视,将成为研究MS治疗的新方向,但治疗的机制仍需进一步研究。由于UA受到的影响因素较多,MS与学UA的关系尚缺乏多中心大样本随机对照研究较,目前还不能得出一致的结论,UA是否能成为MS甚至脱髓鞘疾病中的一个生物学标志,有待设计出更准确的实验,进一步明确MS的发病机制,旨在研究出更有效的治疗药物。

  参考文献

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