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肌腱蛋白C(Tenascin C)在组织纤维化中的研究进展

时间:2016-10-21 09:50来源:未知 作者:360期刊网 点击:

  肌腱蛋白C(Tenascin C)在组织纤维化中的研究进展

  严敏骅

  (复旦大学附属华山医院 上海 200040)

  摘要:肌腱蛋白C属于细胞外基质糖蛋白,其在正常成人组织中几乎不可检测到,成人组织TNC表达上调通常与炎症、损伤、肿瘤新生等疾病状态有关。本文就TNC的分子结构以及在组织纤维化中的作用等方面的研究进展作一综述。

  关键词:Tenascin C 细胞外基质 纤维化

  肌腱蛋白C,也称作细胞粘合素C( Tenascin -C,TNC)最早在1980年代由研究癌症、基质生物学和胚胎发育等不同领域的数个研究团队相继报道。TNC在胚胎发育时期高表达,且被严格调控,而在正常成人组织中几乎不可检测到。成人组织TNC表达上调通常与炎症、损伤、肿瘤新生等疾病状态有关¨3。本文就TNC的分子结构以及在组织纤维化中的作用等方面的研究进展作一综述。

  1 Tenascin C的分子结构

  TNC属于一类细胞外基质糖蛋白家族(至少包括4种不同分子,如Tenascin-C,-R.-W和- x)。TNC多肽链主要由4个结构域组成:①氨基末端;②表皮生长因子样重复区域,与表皮生长因子受体结合,调节细胞的粘附和移动;③Ⅲ型纤粘连蛋白样重复区域;④球形纤维蛋白原同源结构域,作为内源性配体与Toll样受体-4结合。

  位于人9号染色体长臂第33号区的TNC编码基因转录产生前mRNA,经选择性剪切产生不同大小的Ⅲ型纤粘连蛋白样重复区域的mRNAL21,从而翻译出大小和功能不同的TNC多肽链,分子量约220—330kDa,最长TNC多肽链由2385个氨基酸组成。不同大小的TNC分子参与了胚胎发育、创伤修复、肿瘤转化和进展、组织慢性炎症和纤维化等不同病理生理过程。总体而言,TNC的表达可以由转化生长因子8、血小板源性生长因子等诱导∞],而且,结合TNC在胚胎早期发育过程即出现,TNC的合成与同源框基因产物有关。不同TNC分子的合成,可能受富含丝/精氨酸蛋白家族、异质核核糖核蛋白、组织特异性剪切因子、翻译后修饰和某些表观遗传学因素的影响口]。

  2 Tenascin C在组织纤维化过程中的作用

  越来越多的动物实验提示TNC在组织损伤修复和纤维化过程中发挥着重要作用。El- Karef等∞3在肝纤维化模型中发现,在和野生型小鼠相比,TNC基因敲除小鼠模型中,胶原沉积、I和Ⅲ型胶原转录水平显著降低,以及炎症细胞浸润、促炎细胞因子(如干扰素丫、肿瘤坏死因子a、白介素4)的mRNA转录水平也明显降低,活化的肝星状细胞和肌成纤维细胞也相应减少。另外,在肝纤维化野生型小鼠模型中,转化生长因子p1(TGF- pi)的mRNA转录水平显著上调,在TNC基因敲除模型中却没有。因此,可以推测TNC通过上调促炎因子增强炎症反应、募集肝星状细胞以及上调TGF- pi的表达等途径,促进肝纤维化的进程。

  同样,在气管内滴注博来霉素诱导的急性肺损伤小鼠模型中,炎症反应早期肺泡壁即有TNC的大量诱导表达邙1;3周后肺间质纤维化情况与肝纤维化模型结果相似。

  2.1 Tenascin C和肌成纤维细胞。肌成纤维细胞是具有收缩性的表达a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)的一类细胞,参与生理性创伤修复,通过合成胶原参与促纤维化过程,并且借助强大的收缩力,缩小创伤范围口3。TamaokicB]等发现TNC缺失小鼠中,心肌损伤修复进程如常,但是肌成纤维细胞的出现延迟了,而且心脏成纤维细胞的迁移活力和a- SMA表达都比野生型降低,给予外源性TNC后又恢复。机械压力直接调节TGF- pi的生物活性,TGF -日1与其Ⅱ型受体结合激活细胞内连级信号瀑布,最终导致肌成纤维细胞的分化形成;同时,TGF - pi上调了a -SMA和其它收缩性细胞骨架蛋白,增加胶原生成印]。

  2.2 Tenascin C和TGF-p的活化及信号转导通路。TGF-8家族由TGF-B 1~3异构体组成,其相应的编码基因转录翻译产生TGF- pi—3前体,被特定的蛋白酶水解成成熟的TGF-p 1—3和前肽(LAP),两者以非共价键组合成小潜伏复合体( SLC)并保持TGF-p的非活性状态。LAPs以双硫键与潜伏TGF-p相关蛋白(I。TBP)结合形成大潜伏复合体(LLC)。TGF- ps也是通过LTBPs与细胞外基质蛋白结合,如原纤蛋白、粘纤连蛋白n10]。

  在组织纤维化中.TGF -01可以直接诱导成纤维细胞分化成分泌胶原的肌成纤维细胞[11],从而参与心脏、肺、肝脏、肾脏和皮肤等组织器官的纤维化过程,阻断TGF - pi介导的信号转导通路能够抑制纤维化[12]。TGF-p复合体的活化在TGF-p功能调节中至关重要,其活化可以通过蛋白酶切LAP释放TGF-日,或I。AP构象改变。TGF-日的活化可能还涉及其它细胞表面受体,如整合素、血小板反应素1等。通过活化的TGF-p介导的细胞表面至细胞核的信号转导通路,主要有经典的Smad依赖途径和非经典途径,包括MAPK途径、PI3K/Akt/PKB途径等。活化的TGF -B与细胞膜上的受体结合,磷酸化胞浆中Smad2/3蛋白C端富含丝氨酸的磷酸化位点SSxS,磷酸化后活化的Smad2/3与Smad4组合成异兰或四聚体,向细胞核内转移并与目标基因的转录复合物结合[13]。Carey等在博来霉素诱导肺纤维化模型中,TNC敲除小鼠肺间质肌成纤维细胞、核内Smad - 2/3染色阳性(+)细胞减均少,提示TGF-p的活化或信号转导受损[14]。体外实验,对TNC敲除的肺成纤维细胞给予TGF-8刺激,Smad -3蛋白水平、Smad2/3核内转移也是明显减少的。

  2.3 Tenascin C在组织纤维化疾病中的临床研究。组织TNC在许多炎症、纤维化疾病中均会升高(如肝脏、肺、心皿管、肠道、皮肤等);在心肺血管疾病中的研究提示,TNC作为细胞外基质蛋白参与了心肌重构过程[15]。大量研究提示,TNC在缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病等疾病状态显著增加,并且是一个良好的预后判断指标L16]。在动脉粥样硬化等血管疾病中,TNC表达也上调L17J。Ozmen Yildiz P.118J等探索冠状动脉钙化积分(CACS)和血清TNC的关系,发现高CACS组(≥400)显著地高于低CACS组(0~400)和正常对照组。ROC受试者工作曲线建议血清TNC界限值定为8.09ng/ml,提示中重度钙化(CACS>100)的敏感度72%、特异度82%。血清TNC未必是一项良好的疾病诊断的特异性指标,但是我们可以考虑将其应用于临床,协助相关疾病的病情严重程度、活动度的判断,以及对预后的评估。

  综上,TNC作为重要的非结构性细胞外基质蛋白,参与组织损伤修复和纤维化过程。TNC并非由某类组织器官特异性分泌,因此作为临床研究探索的指标,尚需解决干扰因素多的问题;另外,TNC的选择性剪切如何具体调控,如何参与各种病理生理过程,以及TNC与其它细胞外基质成分如何相互作用和具体机制尚待进一步研究。

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