心脏病是全球范围内主要的致死原因之一。

　　目前临床广泛应用的药物治疗以及介入治疗手段主要是以改善症状、防止心血管事件再次发生、改善长期生存率为目的。由于心肌没有再生能力，这些方法不能修复或者替换受损心肌及瘢痕组织，其治疗作用有限。

　　近年来研究显示，细胞归巢信号的激活可以促使干细胞靶向移植到受损心肌，从而有望成为一种治疗选择。基质细胞衍生因子一1(sDF_1)及其受体CXC趋化因子受体4(CXCR4)的作用格外引人注目，它可以促进骨髓干细胞归巢到血管及心脏损伤处，在调节心肌缺血损伤修复过程中具有重要作用[1]。

　　1 SDF一1一CxCR4轴概述SDF一1是CXC家族的小分子趋化因子，在很多组织和器官中都有表达，特别是骨髓、淋巴结、肝脏、肾脏和中枢神经系统等，心肌上也有SDF一1的表达。其N末端可以连接与激活跨膜的G蛋白偶联受体。CXCR4是SDF一1主要也是目前研究多的受体，其在多种类型的细胞表面都有表达，如血细胞(淋巴细胞、单核细胞等)、造血干细胞、胚胎干细胞等 。SDF一1一CXCR4轴广泛参与从胚胎发育到出生后的各个重要生理过程，在胚胎发育、细胞趋化、损伤后干细胞的聚集和再分布中都发挥着关键作用l5]。

　　SDF一1一CXCR4轴的一个主要作用就是调节干细胞的动员，干细胞迁移与SDF一1浓度梯度的趋化作用密切相关。生理状态下，骨髓中的缺氧环境使骨髓内皮细胞中SDF一1持续表达。在内稳态平衡的条件下，除了少量的造血干细胞持续地由骨髓释放入外周血循环之外，大部分干细胞在高水平表达的SDF 1支持下保留在骨髓中。降低骨髓内SDF一1的浓度或提高骨髓外SDF一1的浓度，所产生的骨髓内外SDF一1浓度梯度可以促进骨髓造血干细胞动员人外周血，再移向靶器官。当SDF一1或CXCR4被阻断后，这种定向迁移也被阻断。

　　2 SDF-1一CXCR4轴与组织损伤和修复SDF一1一CXCR4轴参与多种疾病的发生与发展，包括白血病、肿瘤、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染l7]、风湿性关节炎、肝病、肾病及一些自身免疫性疾病。SDF一1一CXCR4轴在损伤和组织修复中的关键作用之一就是启动干细胞归巢。当损伤发生后，SDF一1水平上调，并从损伤组织中快速释放，形成SDF一1的浓度梯度，促使干细胞动员并迁移到损伤组织。干细胞可能通过修复和旁分泌l1阳双重作用保护缺血组织。SDF一1与其特异性受体CXCR4相互作用后，下游信号分子被激活，包括蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇3激酶／丝氨酸／苏氨酸激酶(PI3K／Akt)、信号接头蛋白c(Crk)、核因子一KB(NFKB)、细胞外调节蛋白激酶I／2(ERK一1／2)等，这些下游信号分子可以调节细胞迁移、细胞骨架重构以及细胞外基质细胞黏附，参与到干细胞黏附、存活、增殖的各个步骤l1 。在缺血、缺氧条件下，过表达CXCR4的间充质干细胞(MSC)释放基质金属蛋白酶(MMP)一2和MMP～91，协助细胞穿过梗死区域，从而减少疤痕形成、改善心功能。

　　SDF一1同样引起干细胞在梗死区域的聚集，促进血管形成l1 ，这在下肢缺血损伤模型中得以证明E14]。

　　3 SDF一1-CXCR4轴与心肌损伤与修复

　　3．1 心肌损伤后SDF一1一CXCR4轴的表达SDF一1一CXCR4信号轴在损伤和组织修复中有关键作用。在冠状动脉闭塞后，SDF一1a在心脏特别是在梗死区边缘中表达上调，并募集多种干细胞到梗死心脏 。这与心肌组织缺血后急剧下降的氧张力密切相关：低氧诱导心肌组织中缺氧诱导因子一1 0c(HIF一1d)的表达，上调SDF一1a表达。利用CXCR4受体拮抗剂AMD3100等可以阻断由于SDF一1增高而产生的心脏保护作用H 。SDF一1的表达水平于急性心肌梗死后短暂升高、再下降，在24~48 h达到高峰，在心肌梗死后7 d内回到正常水平 。虽然SDF一1在心肌梗死后的降解过程仍不明确，但很可能与CD26／二肽酰多肽酶IV(CD26／DPP IV)对SDF一1 N 末端的裂解作用有关。

　　Zaruba等 利用CD26基因敲除小鼠的体外对照试验证明了CD26／DPPIV对SDF一1有降解作用。

　　此外，虽然在缺血心肌中SDF 1表达是至关重要的，然而血清SDF一1 水平的作用仍未有定论。

　　Chang等报道急性心肌梗死患者与正常人的血清SDF一1a水平无明显差异，但是病情差的患者相比于较稳定患者和正常人，血浆SDF一1a水平显着升高，增高的血浆SDF一1a水平与循环干细胞数量的升高相关。

　　3．2 SDF一1～CXCR4轴与心脏病的干细胞治疗近年来，越来越多的体内、体外实验研究显示SDF一1一CXCR4轴在心肌损伤后的心肌存活、新血管形成、逆转心室重构、改善心脏功能中的重要作用，一系列的临床试验也在开展。

　　Askari等_1 早用干预SDF一1一CXCR4轴的方法使干细胞靶向迁移到缺血心脏。SDF一1过表达可能通过两个独立的机制起作用：(1)增加功能性SDF一1 的数量，从而提高干细胞的归巢。干细胞会分泌前血管生成因子和抗凋亡生长因子包括血管内皮生长因子、干细胞生长因子、胰岛素样生长因子或SDF一1等，且ckit 细胞与血管内皮生长因子的协同作用还可以刺激内皮细胞分化 。(2)SDF一1与CXCR4相互作用激活内皮细胞和心肌内的蛋白激酶B／Akt(PKB／Akt)通路，从而促进新生血管生成和减少凋亡。此外，SDF一1一CxCR4轴可能与内生性谱系抗原阴性／酪氨酸激酶受体阴性(Lin ckit一)心肌干细胞的募集有关，后者可以向内皮细胞、平滑肌和心肌分化。需要特别指出的是，心肌梗死后干细胞迁移起到的心肌修复作用可以被AMD3100阻断，说明CXCR4 干细胞的募集在减轻缺血性心肌病中起到关键作用 引。然而，SDF 1蛋白极易水解，限制了它的应用。

　　因此，一些实验就针对防止SDF一1的水解而开展。

　　干预CXCR4表达和功能的实验也在开展。缺氧预处理后的心肌来源的Lin一／c-kit 干细胞表面CXCR4表达上调，增加了其在缺血心肌中的募集，从而减少了心肌梗死后的梗死面积，改善了心脏功能。通过移植过表达CXCR4的问充质干细胞也可以改善心脏功能，逆转心肌梗死后的心室重构。Shiba等 将培养后CXCR4表达上调的骨髓衍生细胞移植入缺血组织，发现血管生成增加，且组织中血流恢复。此外，一些因子例如GCSF、促红细胞生成素等也参与CXCR4 细胞从骨髓中动员到外周血的过程中，并对梗死心肌修复起到作用。所以，通过修饰CXCR4表达可能可以提高血管干细胞的归巢能力，从而参与缺血心肌的修复。

　　虽然SDF一1一CXCR4轴在缺血后的再血管化和功能恢复中起到重要作用，但是也有一些研究显示出了相反的结果。Chen等 ]的缺血再灌注损伤的模型研究显示，CXCR4受体过表达增加疤痕面积，其原因可能与其募集炎性细胞和纤维细胞有关。

　　此外，在心肌梗死模型中，SDF一1显示出对左心室功能起到负性肌力作用。Pyo等 报道SDF一10：信号轴引起了心肌收缩力和心脏功能的下降。

　　CXCR4受体拮抗剂AMD3100却增加了ckit 心肌干细胞的数量并改善了心脏功能 。

　　随着干细胞领域研究的发展，心肌再生已不是激进的想法，各种来源的干细胞已经广泛应用到心脏病治疗的基础和早期临床试验中。然而SDF一1一CXCR4轴虽然为心血管病的干细胞治疗提供了一个可能的途径，但由于其在心脏细胞治疗的确切作用机制仍不明确，一些实验得出了不确定甚至相反的结果。此外，仍需要大量实验来确定佳的供体细胞类型、细胞迁移时机，细胞输送方式和细胞预处理胡方法。因此，在临床应用之前还需要大量的研究工作。