急性肺损伤(acute lung injury，ALI)与急性呼吸窘迫综合征(actue respiratory distress syndrome，ARDS)是多种原因诱发的发病率及病死率都极高的急性呼吸衰竭。是以非心源性肺水肿和顽固性低氧血症为特征的综合征。近加多年来，国内外学者对其发病机制、危险因素、诊断和治疗方法做了广泛而深入的研究，也取得了长足的进展，但在治疗方面仍未取得突破，到目前为止能用于临床并能有效降低病死率的措施只有小潮气量通气支持治疗?。近年来，随着人们对ALI／ARDS病理生理的深入研究，新药物的治疗靶点相继出现并得到初步验证，让我们在ALI／ARDS的治疗上看到了一缕曙光。本文就从ALI／ARDS的危险因素以及药物治疗的进展进行综述。

　　1 ALI／ARDS相关的危险因素ALI／ARDS涉及的危险因素很多，但在1994年欧美共识里将其分为直接损伤因素和间接损伤因素两大类。直接损伤因素指原发于肺部，直接对肺造成损伤的因素，如：严重肺部感染、误吸、肺挫伤、脂肪栓塞、淹溺、再灌注损伤等 ；间接损伤因素指原发于肺外，通过全身炎症反应诱发ARDS，包括脓毒血症、休克、急性胰腺炎、中毒、创伤、药物、输血、心肺分流、弥漫性血管内凝血、烧伤等。在众多的危险因素里，有多项研究提示，直接肺损伤因素导致ARDS发生的概率相对更大。而肺炎是直接损伤因素里多见的，其中细菌、病毒和真菌等引起的肺炎都可能诱发ARDS。其次是误吸和肺挫伤 。间接因素以脓毒血症常见。在国外的研究表明，在非直接损伤因素中，容易引起肺损伤的是脓毒血症，占35％ 一45％；其次，多见于大量输血，占5％ ～36％ ，无脓毒血症的菌血症发生ARDS的概率只有4％。而我国也有研究表明，感染是ARDS常见的原因。单纯的菌血症导致ARDS的概率只有4％ 左右，但严重的脓毒血症合并ARDS可高达35％～45％；此外，有些不常见的因素：如烧伤、糖尿病、器官移植等，也与ALI／ARDS的发生有关，应引起重视。并且，国外的研究还提示，直接与间接因素所致的ALI／ARDS可能在其发生机制、病理改变、呼吸力学及对治疗的反应上均有所不同。所以，研究其危险因素，一方面有利于AU／ARDS的预防及早期诊断，另一方面对疾病的个体化治疗是有所帮助的。

　　2 药物治疗

　　2．1抗炎治疗

　　2．1．1 糖皮质激素 ALI／ARDS的一个病理特点是肺部过度的炎症反应，糖皮质激素作为一种广谱的抗炎药物，用于ALI／ARDS的治疗理论上是可行的，但从临床应用的疗效上并不如此。目前的资料表明，除过敏性因素引起的ARDS、有脂肪栓塞高危因素及合并肺卡氏孢子虫感染的ARDS外，大剂量、短疗程治疗对早期ARDS及早期ARDS高危患者无益，但有1项Meta分析提示，ALI／ARDS后期延长使用糖皮质激素的时间，然后递减剂量，可改善肺部炎症，可能提高生存率”。ARDS协作组在2006年的1项随机、双盲试验表明即使延长糖皮质激素给药时问，对改善生存率也无帮助，甚至有恶化倾向”，一些对血管活性药物依赖的脓毒血症、休克合并相对肾上腺皮质功能不全，可从应急剂量氢化可的松和盐皮质激素替代治疗中获益”。另外，林兆奋等报道，气管内注射地塞米松有利于降低气道阻力，提高肺顺应性，降低Au向ARDS发展的发生率，但结果有待于临床的进一步研究。总之，无论是预防、早晚期的治疗，目前并不主张常规使用糖皮质激素治疗。特别是对于有糖尿病、慢性支气管炎、泌尿系感染、结核等的患者，可能会加重其原有的病情。

　　2．1．2 他汀类药物他汀类药物是常用经典的降脂药， 目前用于ALI／ARDS的治疗主要是因为：(1)能改善肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞功能，降低肺泡毛细血管膜通透性，从而改善肺泡水肿。(2)能调节炎症细胞募集、活化、凋亡；降低细胞因子和蛋白酶活性。有研究表明，对70岁左右的老年人群，提前使用他汀类药物，能改善脓毒血症及肺炎患者的生存率。近来的研究也发现，给予ALI／ARD患者他汀类药物，可能降低患者机械通气时间，改善生存率。目前为了明确该类药物对ALl／ARDS的疗效，ARDS协作网及爱尔兰重症监护实验组正考虑实施多中心研究。

　　除此之外，有多项动物研究表明，一些细胞因子抗体、内毒素抗体如抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体、白介素8及酮康唑、磷酸二酯酶等抗炎物质对ALI／ARDS有一定益处，但临床试验未能证实对降低病死率和减少机械通气时间有益处。

　　2．2 抗氧化治疗肺损伤时，炎症反应伴随着细胞膜上磷脂和花生四烯酸代谢增强，加速了氮氧化物的产生，促使氧自由基产生倍增，远超过自由基灭活相关酶的代谢能力及谷胱甘肽等中心自由基的底物数。导致肺抗氧化能力下降而出现肺损伤。目前适用于临床的抗氧化治疗主要是提供外源性的超氧化物歧化酶(SOD)。如SOD、N一乙酰半胱胺酸(NAC)或广谱抗氧化剂等，Bermand等 对14例ARDS患者静脉注射NAG 70mg／kg，1次／8h，10d后可使ARDS患者的红细胞从不足逐渐增加至充足，且能缩短产生ARDS的天数。另外，研究发现大剂量氨溴索有抗炎、抗氧化和促进肺表面活性物质合成，对ARDS的预防、治疗及转归有一定作用 ”。但上述结果均未经过多中心、大样本对照试验所证实。

　　2．3 肺泡表面活性物质的替代治疗 因为ALVARDS的一个典型病理改变是肺泡表面活性物质的减少或功能丧失，易导致肺泡表面张力增大，部分肺泡出现闭合、塌陷，使肺内分流及通气血流比例失调加重。而补充外源性肺泡表面活性物质可能是ARDS的治疗手段，然而目前的研究提示除了应用于治疗婴儿的呼吸窘迫综合征，肺泡表面活性物质用于成人ALVARDS的治疗仅能短期(24h)改善氧合，并不能影响机械通气时问及病死率 。但由于ALI／ARDS发病机制比较复杂，是否能通过改变药物剂量、给药时间、问隔及药物的成分来改善预后有必要进一步研究明确。

　　2．4 血管活性药物

　　2．4．1 一氧化氮(NO)吸入NO吸入能选择性扩张肺血管，分布于肺部良好的区域，从而能改善每分钟肺泡通气量(V)／每分钟肺血流量(Q)比值，白浪等; 按预定的标准对给予NO吸入治疗ARDS患者的有关数据作荟萃分析显示，给予ARDS急性期患者吸入NO，可明显提高动脉血氧分压(PaO)，并能延长呼吸机辅助通气治疗的效果，但未发现吸入NO能降低严重ALI／ARDS的病死率。并且NO不稳定，可与氧生成有毒的一氧化氮合酶2而导致肺损伤，所以在应用时要准确地检测NO和一氧化氮合酶2浓度，并要监测高钙血红蛋白浓度以预防高钙血红蛋白血症的出现。

　　2．4．2 前列腺素El(PGE1) PGE1是一种微循环扩张剂，具有抗炎及抑制血小板聚集作用，同时还有扩张支气管的作用。这样可以改善V／Q比值，降低肺动脉高压，因此静脉或吸入治疗也能用于ALl／ARDS的治疗，特别是吸人治疗更显优势。对体循环影响小，不易产生有毒代谢产物，花费相对少，但因为吸入药物的量及分布难以人为控制，因此，吸入PC．E1对ARDS的治疗效果各家报道不一 ，而静脉使用PGE1目前的研究仅提示能短期改善某些临床指征，未能证明其对改善生存率有帮助，因此，并不支持用于ALl／ARDS的常规治疗。

　　2．5 抗凝、纤溶治疗ALI／ARDS的病理变化包括凝血系统增强、纤溶系统抑制，凼此，恢复凝血、纤溶系统平衡可能是ALI／ARDS的潜在治疗目标 ，但这方面的研究目前还缺乏大规模临床研究，研究得较多的是对AI／ARDS的常见病因脓毒血症的治疗。有研究应用活化蛋白C(hPC)治疗严重脓毒血症发现其病死率下降(30．8％降至24．7％)，并且还发现APC能通过降低血浆白介素6(IL一6)水平达到抗炎的作用，但在ARDS的治疗上尚未观察到其能降低病死率的结果。

　　另外，人们还尝试其他抗凝药物，如：组织因子通道抑制剂，但终结果是未发现能改善生存率，甚至在治疗组尚发现有出血概率的增加 。组织纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI一1)可抑制APC活性及组织纤溶酶原激活剂(tPA)活性，使纤溶功能下降。在动物试验可以观察到API一1敲除后博莱霉素所致的Au和肺纤维化明显减轻。但目前尚无相关的临床实验报道。

　　2．6 液体管理关于ALl／ARDS患者液体输注以及血流动力学管理方面的问题一直是有争议的，有研究表明，限制液体摄入量明显改善ARDS患者氧合指数、机械通气和ICU住院时间，特别是老年人。但对于有休克或需要使用升压药的患者却不适用，况且还不能忽视该研究因排除休克患者而对预后产生的正向影响。而对于重症脓毒血症相关的ALI／ARDS来说，应在病程早期给予大量品体液复苏而不是限制入液，并监测中心静脉压以及合理应用升压药已被证实能降低住院死亡率。另外，大规模的随机对照试验(CT)表明，给予ARDS患者清蛋白作液体复苏治疗对改善生存率、脏器功能的保护、机械通气时间及ICU的入住时问等方面与0．9％氯化钠溶液无明显差别 ，但是早有研究证实，低蛋白血症是严重感染患者发生ARDS的独立因素，并且能导致ARDS的病情恶化，使机械通气时间延长及死亡率增高，所以，对低蛋白血症的ARDS患者输注清蛋白或人工胶体来提高胶体渗透压是很有必要的。另外，有两个多中心RCT研究对低蛋白血症(血浆总蛋白<60g／L)的ARDS患者给予清蛋白联合呋塞米治疗未能发现明显改善生存率，但与单纯应用呋塞米相比是可以明显改善氧合、增加液体负平衡、缩短休克时间 ]。因此，对于合并低蛋白血症的老年ARDS患者，在补充清蛋白胶体溶液时联合使用呋塞米，对实现液体负平，改善氧合方面是有益的。此外，还有相关研究提示，连续血流滤过并保持液体零平衡有可能会成为ARDS的一种有效治疗措施。有动物实验已证实，这一措施能降低肺血管压力，同时能清除血液中与ALl有关的递质。但目前人体试验还无一致结论。

　　2．7 上皮及内皮结构的修复ARDS的后期病理改变是纤维增生，包括肺上皮的修复及基质纤维沉淀的消溶等。上皮的修复与上皮角化生长因子(KGF)密切相关，有研究报道ALl／ARDS患者的肺泡灌洗液上皮角化生长因子水平是增加的，是一种代偿性表现。但又有研究发现，ARDS患者的肺泡灌洗液可以减少培养的人成纤维细胞产生KGF的能力，即意味着随时间的延长，渗出的细胞液对体内KGF的产生有抑制作用。已有动物实验证实预先使用KGF可明显降低酸吸入导  致的肺损伤，但目前尚未有KGF治疗肺损伤的临床报道。

　　近年来干细胞的治疗在其他领域已取得很快进展，也为AIL／ARDS的治疗提供了良好的基础，其主要机制包括自身及诱导宿主其他细胞产生组织修复的上皮生长因子，与宿主炎症及免疫细胞相互作用调节炎症反应 ]。肺内源性干细胞在自身损伤后修复过程中有可能起重要作用。因此，干细胞在肺损伤的干预及促进修复方面是以后ALI／ARDS治疗的重要研究方向。

　　综上所述，目前多种药物用于ALI／ARDS的临床治疗都有改善短期临床疗效的潜力，但却缺乏改善生存率的证据。此外，由于ALI／ARDS患者的个体差异，不同患者的药物治疗也需要个体化，如药物的选择、不良反应的评估等。这与药物临床试验的不完善有关。但目前许多大规模、设计周全的试验已在进行中，相信在未来的几年上述治疗手段一定会取得较大的进展。