心力衰竭(简称心衰)是多数心脏疾病的终末事件,它是一个包括心脏结构、功能异常,神经内分泌激活的综合症,其发病率和死亡率一直居高不下,在老年人群中尤其明显。传统的心衰治疗已经取得了一定的疗效,但在心衰的发生和预后方面仍无明显改善。在不断的研究中人们发现心肌能量代谢异常可能诱发和加重心衰。于2004年Bilsen? 提出了代谢重构的概念,即由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变,导致细胞结构和功能异常的现象。目前大量研究表明心力衰竭存在能量代谢异常,并且通过代谢治疗可以改善心功能、提高生活质量等。因此调节心肌能量代谢可能成为心衰治疗的新方法,本文对心力衰竭时心肌能量代谢改变和代谢治疗作一综述。

  1 正常人心肌能量代谢心脏作为人体的动力器官,其能量消耗较高。

  正常人心脏供能的60% ~90% 来自于FA、10% ~40% 来自于葡萄糖、少量来自于其他,如:酮体、氨基酸等供能。

  心肌细胞首先通过脂肪酸转运酶(CD36/FAT)和膜结合型脂肪酸结合酶(FABPpm)等有关的蛋白介导摄取脂肪。在胞质中活化后由肉碱质酰转移酶一I/Ⅱ(CPTI/Ⅱ)协助转运至线粒体进行B-氧化从而生成乙酰辅酶A(乙酰.CoA)。心肌对葡萄糖的摄取是通过胰岛素敏感性葡萄糖载体1/4(GLUT1/4)来实现的,在心肌细胞液中酵解产生丙酮酸(在心肌缺血缺氧情况下可以进行无氧糖酵解生成乳酸功能),有氧条件下在丙酮酸脱氢酶复合体(PDH)作用下产生乙酰CoA。乙酰CoA进入线粒体内进行三羧酸循环,产生ATP和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2),后两者通过NADH呼吸链和琥珀酸呼吸链氧化磷酸化生产ATP供能。心肌细胞在生理条件下可以通过调节中间代谢产物来转换葡萄糖和脂肪代谢。

  2 心力衰竭时心肌的代谢重构

  2.1 心肌磷酸盐代谢改变ATP是心肌细胞的直接供能体,既往研究已表明衰竭心脏ATP量减少。而PCr/ATP率作为心肌能量代谢储能的指标,与正常心脏代谢相比,也明显减少。Maslov等 用阿霉素刺激小鼠的心肌病和心衰的模型中,也发现早期出现心肌能量学明显降低、PCr/ATP减少,并且发生在心脏舒张与收缩功能异常之前。

  肌酸激酶(CK)是ATP生成的催化酶。当心肌能量需求增加时,CK可以快速逆向转化PCr和ADP到ATP和肌酸(Cr)。增加CK的表达活性,可通过CK增加体内ATP合成,从而增加了衰竭心脏的能量供应,但在心衰的研究中也发现CK受损 。

  心衰时存在的心肌CK代谢异常,包括减少CK的反应物(PCr,Cr,ATP)和CK总体活性降低和CK亚型改变。这些变化与心肌ATP减少相一致,进一步说明了衰竭心脏产能减少,从而对心脏功能产生不利影响。

  2.2 底物利用转变心肌的能量底物主要源于循环血液中的糖和脂肪酸氧化。FA作为心脏能量主要来源,因此FA氧化对心脏功能的影响更为重要。目前认为心肌代谢调节主要基于底物的可用性和激素的作用。

  Bugger等。。 利用主动脉缩窄动物模型,于20周大鼠出现心衰时,观察到脂肪酸氧化酶减少而PDH复合物以及TCA循环酶的部分增加,说明了衰竭心脏能量代谢主要来源减少,脂酸的无法有效利用,导致脂质在心肌细胞堆积。同时也有研究表明在脂肪酸氧化降低的同时存在糖酵解增加,而糖氧化无明显改变甚至减少 。心衰时FA氧化减少,可能源于了减少了线粒体的运输和脂肪酸的氧化基因的表达,致核受体过氧化物酶体增生物激活受体(PPARa)的活性降低而引起的 。PPAR可以上调FA摄取和代谢的蛋白基因。而Karbowska等 研究表明与正常对照相比慢性心衰患者PPARc~的表达明显下降,也反应了脂肪酸代谢降低。然而在FA摄入与氧化率的报道中存在不一致,其代谢改变需进一步研究。

  2.3 线粒体功能障碍

  2.3.1 线粒体数量改变和功能紊乱 线粒体是心肌细胞能量产生的主要场所,心肌高能磷酸盐含量的减少说明线粒体功能有所减退。既往研究发现衰竭心脏mtDNA的突变率增加,影响线粒体蛋白的合成及呼吸链相关复合体的活性,导致线粒体功能异常和心衰的发展 。有研究表明充血性心衰患者心肌细胞线粒体约减少78% 11 3,在慢性心衰患者中也可以观察到线粒体功能降低,然而在心肌收缩功能正常的肥厚型心肌病患者中也可观察到线粒体形态学和功能改变。Schulz等 通过转基因技术表达小鼠frataxin蛋白(重要的线粒体能量代谢调节蛋白),在阿霉素诱导心肌病心衰的模型中与对照组相比明显增加了心肌ATP,NADH,NADPH水平,同时心输出量,射血分数明显增加、死亡率降低,从而说明了增强线粒体代谢可能对阻止心肌病、心衰发生有利。

  2.3.2 线粒体呼吸功能异常 在哺乳动物的氧化磷酸化系统是由四个氧化还原酶复合物(复合物I,Ⅱ,Ⅲ ,和Ⅳ)和ATP合酶。心衰动物模型和终末期心衰患者的心肌呼吸链酶复合体I~Ⅳ 的含量和活性均降低,肥厚和衰竭心脏的ATP合酶活性也降低。充血性心衰患者呼吸链复合物III活性降低70%。自发性高血压大鼠也观察到线粒体ATP合酶蛋白含量降低 ,从而减少ATP的合成。

  Heather等 研究也表明线粒体呼吸功能异常在心梗后心功能中度异常时不出现,而在梗死后2周伴心衰时出现,从而认为线粒体代谢异常取决于心功能不全的阶段和严重性。

  3 心力衰竭代谢治疗当心衰时,体内FA氧化代谢酶水平下调而致FA在心肌细胞堆积,从而增加线粒体氧化应激反应,导致线粒体受损及细胞功能紊乱。同时脂肪酸氧化效率低于葡萄糖,葡萄糖每产生3.17 mol ATP消耗1 mol,而FA在相同耗氧情况下仅产生2.80 mol ATP,因此若减少脂肪酸摄取以及氧化,刺激心肌的糖代谢,可能会改善心肌收缩功能。从而在心衰治疗中使用各种方法降低脂酸氧化和刺激葡萄糖可能成为心衰代谢治疗的措施。

  3.1 CPTI抑制剂使线粒体对脂肪酸摄取和利用减少,然而临床研究结果却存在不一致。

  3.1.1 乙莫克舍 一项关于乙莫克舍双盲随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)ERGO中,由于4名受试者的肝转氨酶严重升高,而提前中止试验,所得统计结果与对照相比无统计学意义 。

  Schwarzer等利用压力超负荷诱导的小鼠心衰模型中,用乙莫克舍每天29.5 mmol/kg,于l5周时CPT-1活性减低,心功能增加,但并不能阻止和逆转心衰。Luiken等 也采用小鼠模型乙莫克舍每天20 mg/kg,等量生理盐水对照。8 d后治疗组CPT.I活性下降了44% ,然而CD36和FABPpm,长链脂肪酸(LCFA)转运量未改变,而且LCFA的摄取和氧化、葡萄糖的摄取两组之间无显着差异,同时乙莫克舍在治疗中有明显肝损坏可能会限制其进入心衰治疗的临床应用。

  3.1.2 哌克昔林Lee等 的一项关于慢性心力衰竭的RCT研究中,治疗组给予哌克昔林100 mg、2次/d,8周后治疗组左室功能明显改善,射血分数提高,生活质量提高,并且治疗过程中均无副作用出现。一项随机对照双盲的研究中50名非缺血性扩心病患者随机分组,治疗组给予200 mg/d。结果显示哌克昔林可能通过提高PCr/ATP率来增强心肌能量代谢 ,哌克昔林显示了较好的临床前景。

  3.2 部分B氧化抑制剂抑制脂肪酸氧化代谢,间接促进葡萄糖代谢,进而活化PDH,增加葡萄糖氧化使ATP合成效率提高,终增加心肌底物利用,改善心功,其中代表药物曲美他嗪和雷诺嗪目前临床研究显示了较好的疗效,但其在心衰中仍缺乏大型随机对照研究。

  3.2.1 曲美他嗪 Fragasso等 引进行了在传统心衰治疗的基础上加曲美他嗪治疗疗效观察的RCT的研究,治疗组加曲美他嗪20 mg 3次/d,平均观察(13±3)个月,结果显示长期应用曲美他嗪可改善心功能和左室功能。在一项包括61例缺血性心肌病的随机研究表明在传统治疗基础上加用曲美他嗪可以减少全因死亡率,同时减少心衰再入院率和改善患者心功能,于48周时测定患者左室射血分数也明显增加 。

  3.2.2 雷诺嗪 在一项射血分数正常的心衰的研究中,雷诺嗪可通过抑制心肌细胞动作电位晚期钠离子流(Ina),改善心脏舒张功能 ,以往动物实验也有类似结果。一项关于雷诺嗪的安全性和耐受性的研究表明,高危冠心病患者也可能很好耐受长期雷诺嗪应用 。

  3.3 直接刺激葡萄糖代谢其代表药物双氯乙酸(DCA),左卡尼丁等,通过抑制丙酮酸激酶,增加丙酮酸脱氢酶活性,刺激心肌的糖代谢和抑制脂肪酸氧化。Kato等 报道,在大鼠心衰模型中DCA可通过激活的磷酸戊糖途径,减少氧化应激,防止心肌细胞死亡,从而改善心功能和提高生存率。左卡尼丁可明显改善舒张性心衰患者舒张功能和症状 。但在一项关于前壁心梗患者的RCT的研究中,左卡尼丁组仅降低早期死亡率,而不改变死亡风险和心衰发生 。3.4 PPARc~激动齐0刺激心外FA氧化从而降低血脂,代表药物为贝特类降脂药。Jun等 通过meta分析1950年至2010年3月Medline,Embase和Cochrane图书馆的18项临床试验刊物表明,贝特类药物可以降低严重心血管事件相对风险10% [95% CI(0,18),P=0.0482],冠状动脉事件RR减少l3% [95% CI(7,19)P<0.00012],同时未明显增加药物相关副作用。但在心衰患者中的应用还需进一步研究。

  3.5 PPAR-,/激动剂PPAR',/作用是调节胰岛素反应基因转录,而胰岛素反应基因参与控制葡萄糖产生、转运和利用,能增加葡萄糖产能,并能降低血游离脂肪酸浓度,然而在一项2型糖尿病研究中,与对照组相比,加用罗格列酮明显增加心衰风险和再人院率 ,可能使其在心衰和高风险心衰患者中的应用受限。

  4 展望近年来心力衰竭的代谢改变和治疗研究不断发展,但是这些研究仅仅才是一个起步阶段,关于代谢重构的机制还不明确,代谢治疗的靶点和代谢治疗的疗效还需进一步探索,进一步研究将为代谢药物心力衰竭的治疗提供更多依据。