大肠癌是消化道系统高发的恶性肿瘤之一，也是恶性肿瘤的主要死亡病因。据世界卫生组织报道，我国2002年新发大肠癌为150 656例，其中男性89 102例，女性62 514例，成为全球大肠癌发病数多的国家? 。尽管大多数大肠癌通过手术治疗可以获得根治，但其中有50％患者在术后5年内仍无法避免复发转移 。大约15％～25％ 的大肠癌患者同时伴有肝转移，其中80％～90％ 的患者初次评估时肝转移灶无法切除 。因此，对于晚期大肠癌的化疗就显得尤为重要。化疗是大肠癌的主要治疗手段之一，在晚期大肠癌的治疗中化疗占有重要的地位。

　　有研究发现：LOHP(奥沙利铂)联合5．Fu方案治疗晚期大肠癌的有效率为35％ ～43％，并能明显延长晚期大肠癌患者的生存时间。2008年2月至2012年5月，我科使用L．OHP联合卡培他滨(希罗达)方案治疗晚期大肠癌36例，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1．1 一般资料36例ⅢB～Ⅳ期均为经病理和／或细胞学证实的大肠癌患者，身体功能状况卡氏评分(KPS)60分以上。其中男性25例，女性11例，年龄范围45～68岁，中位57．6岁。心、肝、肾功能基本正常。其中结肠癌26例，直肠癌10例。肝转移22例，肺转移17例，腹盆腔转移24例，远处淋巴结转移5例，术后复发24例。初治13例，复治23例，复治患者都曾使用以5一Fu为主的方案化疗。

　　1．2 治疗方法第1天，LOHP(商品名：艾恒，江苏恒瑞医药股份有限公司产品)130 mg／m ；第1～14天卡培他滨(商品名：希罗达，上海罗氏制药有限公司产品)1250 mg／m 分2次口服。21d为1个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应或患者拒绝再使用。每2个周期评价客观疗效，使用46个周期。

　　随访时间截止于2012年5月20 Et。化疗过程中评价有效者如果情况允许，考虑采取再次手术根治等治疗；如病情出现进展或者不可耐受的毒性，则改用FOLFIRI等其他化疗方案。

　　1．3 客观疗效评定标准疗效根据RECIST实体瘤疗效评价标准进行客观疗效的评判 ，分为完全缓解(complete re．sponse，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stability rate，SD)和进展(progressive disease，PD)。肿瘤进展时间(time to progression，TTP)指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。生存期为治疗开始至死亡或末次随访的时间。

　　1．4 临床受益反应临床受益反应(clinicalbenefitresponse，CBR)是近年来评价包括胃肠道肿瘤在内的难治性肿瘤的一个临床指标，包括疼痛评分或镇痛药用量、KPS评分、体重增加3项指标，1项有效，其他2项稳定者为有效，3项全部稳定者为稳定，其中任何1项无效即为无效。

　　1．5 毒副反应按WHO急性及亚急性标准分为0～1V级。

　　2 结果

　　2．1 疗效6O例可评价疗效患者中，获得CR 3例(8．1％)，PR 16例(43．2％)，总有效率43．3％ ，SD13例(35．1％)，PD 5例(13．5％)。中位TTP为7．2个月，中位生存期(MST)13．8个月。CR 3例患者中，1例为直肠癌术后、放疗后复发伴盆腔淋巴结转移，1例为结肠癌术后肝转移，1例为结肠癌肝、肺转移。

　　2．2 CBR评估全组临床受益反应评价有效者共30 例(83．3％)。22 例伴有疼痛的患者中，10 例(45．5％)疼痛完全缓解。化疗后卡氏评分增加≥20分以上的患者15例(50．0％)，体重增加≥7％ 者7例(23．3％)。

　　2．3 毒副反应36例患者均完成至少2个周期化疗，均可评价不良反应。主要不良反应是骨髓抑制、神经系统毒性、手足综合征及消化道反应。骨髓抑制主要表现为白细胞计数下降。I、Ⅱ级发生率44．4％(16／36)，无Ⅲ、Ⅳ级骨髓抑制，而血红蛋白与血小板计数减少发生少见，外周神经毒性随着累积剂量的增加，症状也逐渐加重，发生率为36．1％(13／36)，其中I级8例，Ⅱ级3例，Ⅲ级2例，均在第2个周期后出现，遇冷加重，停药后可得到较快恢复；11例(30．6％ )尚有明显的皮肤反应，表现为皮肤色素沉着，以手指背面、指关节皮肤皱褶处更明显，另有3例(8．3％)轻度手足综合征(先手脚皮肤发红，后色素沉着，后轻度脱皮)；消化道反应主要表现为恶心、呕吐和腹泻，I、Ⅱ 级恶心、呕吐19 例(52．8％ )，HI级1例(2．8％)，I、Ⅱ级腹泻6例(16．7％)，无Ⅲ 、Ⅳ 级腹泻。5例(13．9％)出现肝功能异常，主要表现为血清转氨酶升高，无明显肾毒性和心脏毒性，未发生因化疗产生严重不良反应而终止治疗者，无化疗相关性死亡病例。

　　3 讨论化疗一直是晚期结直肠癌的主要治疗手段，在过去长达40余年的时间里，氟尿嘧啶一直是晚期结直肠癌唯一有临床治疗意义的药物，但效果不理想，有效率仅在15％左右，大宗Meta分析显示，加入生化调节剂亚叶酸钙可使客观有效率提高到23％ ，但并没有获得生存改善。近年来随着一些化疗新药的出现，给晚期结直肠癌洽疗带来了新的希望。

　　奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类化疗药物。有以下特点：① 抗瘤谱广，且疗效更好；②与顺铂和卡铂无交叉耐药性；③ 与氟尿嘧啶有协同作用，对氟尿嘧啶敏感和耐药的结直肠癌细胞均有协同抗癌作用；④ 安全性较高。而卡培他滨则是一种新型口服选择性氟尿嘧啶氨甲酸酯类化疗药物，属嘧啶类抗代谢药，是氟尿嘧啶的前体，药物的原型自胃肠道吸收后以完整的分子穿过肠黏膜，完全、迅速被人体吸收，它本身无细胞毒性，但在体内经羟酸酯酶、胞苷脱氨酶和胸苷酸磷酸化酶(thymidinephosphorylase，TP)转变为具有细胞毒性的5．Fu。由于骨髓中胞苷脱氨酶和TP低表达，故卡培他滨在肠黏膜、血液和骨髓中代谢为氟尿嘧啶的量较少，因而肠道和血液毒性较轻，与之相反多数肿瘤细胞内TP含量显着多于血浆和正常组织，从而在肿瘤组织内卡培他滨更多地代谢为氟尿嘧啶，其氟尿嘧啶浓度比血浆和正常组织高数倍至数十倍。因此，卡培他滨可大程度地降低氟尿嘧啶对正常组织的损害，明显减少了全身的不良反应，达到高效的靶向性。此外，卡培他滨连续口服的药代动力学可模拟氟尿嘧啶持续静脉灌注提供稳定的血药浓度。基础研究证实卡培他滨与奥沙利铂联合可较这两种单药应用更有效地抑制CXF28人结肠癌细胞株的生长，而卡培他滨与奥沙利铂在抑制结直肠移植瘤模型上亦显示出良好的协同作用，奥沙利铂可特异性地提高肿瘤中的胸腺嘧啶磷酸化酶，因此在增强卡培他滨效能的同时并没有增加不良反应，由此产生XE·LOX方案 。

　　多项临床研究结果表明，XELOX方案作为一线化疗方案，其有效率为37％ ～55％ 。Feliu等道一项Ⅱ期临床研究结果显示，使用XELOX方案一线治疗96例转移性结直肠癌患者有效率达55％ ，随访2年后其中位疾病进展时间、中位生存时间分别为7．7、19．5个月；Martoni等 报道一项III期临床研究结果显示，XELOX、FOLFOX6方案用于转移性结直肠癌患者一线化疗有效率分别为42％和46％ ，其中无进展生存期分别为9.1、9.7个月，总生存期分别为18．8、19．5个月，差异均无统计学意义，但XELOX方案的神经毒性、中性粒细胞减少、恶心呕吐等不良反应均较FOLFOX6方案发生率低。

　　本研究回顾性分析XELOX方案治疗晚期结直肠癌的临床疗效，发现其作用确切，28例患者有效率为42．9％ ，中位疾病进展时间6．4个月，中位生存时间10个月。1、2年生存率分别为60．7％ 与17．9％ ，与Porschen等 及DiazRubio等 研究结果较为相近。由于接受XELOX方案治疗的患者可在家服用卡培他滨，减少了住院和静脉置管等处置的费用，提高了生活质量，临床应用更为方便。而不良反应主要表现为骨髓抑制、神经系统毒性、手足综合征及消化道反应等，但大多为I、Ⅱ级，且为可逆性，及时给予对症处理基本能缓解好转，未发生因化疗产生严重不良反应而终止治疗者，无化疗相关性死亡。

　　综上所述，XELOX方案是治疗晚期结直肠癌的有效化疗方案，不良反应较小，患者耐受性好，且给药方便，是晚期结直肠癌治疗未来的发展方向，值得临床深入研究，推广应用。