本文来自《长治医学院学报》的医学论文,主要是关于JAK/STAT通路在脓毒症中作用研究进展,详情请看下面的介绍。

  脓毒症是多种疾病在发生发展过程中所表现出来的一种共同的病理生理过程。主要由感染性因素引起,如革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌、病毒等致病微生物侵入所致。这些感染因素迅速激活机体非特异性免疫系统,活化的非特异性免疫细胞合成并释放大量促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNFa)、白细胞介素(II)等,进一步诱发失控性炎症反应,即全身炎症反应综合征(SIRS)。据报道~,全世界每年约1/4患者死于脓毒症,且呈上升趋势。虽然人们对脓毒症的发病机制进行了大量的研究,并取得很大成就,但其发病率和死亡率仍很高。近年来,随着分子生物学的飞速发展,脓毒症发生与发展过程中信号转导机制的研究逐渐成为现代危重病医学领域的前沿课题。从细胞膜至细胞核的信号转导通路在脓毒症发生与发展过程中作用报道也逐渐增多,如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路、转录激活因子(JAK/STAT)和NFKB等信号通路。而JAK/sTAT途径作为脓毒症中重要的信号通路之一,其作用的广泛性、机制的复杂性以及在调控脓毒症的防治中可能极具应用价值。因此本文就转录激活因子(JAK/STAT)信号转导在脓毒症发生与发展过程中作用进行深入探讨。

  1jaIsraw家族成员组成及其信号转导途径目前发现的非受体型酪氨酸蛋白激酶有Src家族、JAK家族、Syk/ZAP一70家族、Tec家族等。

  其作用是指细胞浆中具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,在其激活过程中,可引起胞质蛋白包括受体本身的Wyr残基磷酸化,近年来,多数学者将JAK/STAT通路归为非受体型酪氨酸蛋白激酶。JAK是与不具有内源性激酶活性受体相联系的Janus可溶性酪氨酸激酶(Januskinases,JAK),其家族有4个成员组成:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2,其中JAK3分布较局限,主要存在于造血细胞中,而JAK1、JAK2及TyK2分布则较广泛,且参与多种细胞因子和激素的信号转导过程,例如干扰素7(IFN一7)、白细胞介素(IL)和生长激素等[4]。

  STAT是JAK底物。据统计,sTAT家族成员有7个:STAT1、2、3、4、5a、5b和STAT家族功能复杂,参与细胞应激、生长和增殖等多种生物学效应,其中STAT1STAT3与脓毒症关系密切。

  2早期炎症因子与JAK/STATTNFa和IL一6是非常重要的早期炎症介质,是引起机体器官功能损害和死亡的核心因子,对脓毒症的严重程度及预后判断起着重要作用。感染早期由于炎症介质释放,进一步产生瀑布样连锁反应,促进机体急性期炎症反应,从而加速中性粒细胞与内皮细胞粘附,激活凝血系统,终发展为脓毒症。Sims等嘲研究表明内毒素和TNF刺激引起IL一10、IFN一等的释放,间接激活JAK/STAT信号通路。另有文献报道II-6/STAT3通路在急性肺损伤和急性肝损伤中起重要作用,说明IL-6/STAT3通路参与了损伤后的急性炎症反应发生与发展。目前研究证实,脓毒症时IL-6主要是通过活化STAT1、STAT3和STAT5,将信号向细胞内传导。内毒素所致急性时相反应时,STAT3的活化与IL一6的释放密切相关。姚咏明等则通过动物实验研究证实,JAK/STAT通路参与脓毒症早期细胞因子信号转导及其调控过程。

  3HMGB-1与JAK/STAT近年来研究发现高迁移率族蛋白一1(highmobilitygroup1protein,HMGB一1)作为新的晚期炎症介质参与了脓毒症的发病过程,是内毒素致死效应的重要晚期炎症因子,具有广泛的细胞外致炎效应,可通过促炎因子的相互诱生和放大效应加速脓毒症的进一步发展。研究表明口在脓毒症时HMGB-1升高较晚,但持续时间较长,并与脓毒症动物的后期死亡率密切相关。SundenCullberg等通过对64例脓毒症患者144h追踪观察,发现患者血清HMGB-1水平呈持续升高态势,而在观察后期血清TNFa、II一6、II一8、IL-10等细胞因子水平则明显下降,HMGB-1的浓度高出细胞因子300倍以上。有研究者通过对大鼠腹腔巨噬细胞进行体外培养,观察HMGB-1直接刺激对JAK/STAT通路活化情况的影响,HMGB-1可能通过JAK/STAT通路进一步促进炎症反应发生和发展。有研究显示_1,脓毒症时JAK/STAT通路高度活化,脓毒症后组织中HMGB-1mRNA表达明显增强,且呈现持续表达状态;并通过早期应用JAK2激酶特异性抑制剂AG490和STAT3磷酸化抑制剂RPM从不同水平阻断JAK/STAT通路,观察STAT1、STAT3活性的改变及HMGB_1mRNA表达的变化结果证实,脓毒症JAK/STAT通路对HMGB一1的表达具有显着调节效应。

  4JAK/STAT通路信号抑制目前研究发现,有多种机制参与了对JAK/STAT途径的调控,尤其在脓毒症中JAK/STAT通路的激活机制明确后,其反馈调控机制已成为近年来的研究热点。体外和体内实验证实,SOCS蛋白家族对脓毒症期间的细胞因子介导的反应具有负性调节作用,是LPS耐受的关键介质,在脓毒症的免疫反应中发挥极重要作用。而SOCS家族蛋白共有8个成员:CIS和SOCS1~7,其成员通过不同的结构域,经过不同的细胞因子刺激后,与JAK或STAT作用并通过一序列复杂反应,发挥其负反馈调节作用,如CIS和SOCS2通过结合受体位点阻止STAT5的活化;SOCS2则通过间接途径对JAK2的磷酸化发挥重要作用。SOCS1和SOCS3存在激酶抑制区,直接与JAK底物结合发挥效应,从而抑制JAK络氨酸激酶的活性。此外,SOCS1可通过结合JAK1、JAK2和JAK3的激酶主链区,并可抑制JAK络氨酸激酶的分解活动,进一步抑制下游的信号传导。SOCS3通过结合细胞因子的受体、JAKs及STATs内的靶序列都可以发挥作用。SOCS家族的其它成员功能目前尚未明确。近有学者报道ll,脓毒血症中,外源性一氧化碳分子的释放可抑制JAK/STAT信号通路的激活,能明显减轻严重感染后炎症反应的级联反应。Zhang等口9_研究发现氧化苦参碱能够使肺组织中JAK2及STAT3的阳性反应明显减弱,并可显着抑制肺组织JAK2及STAT3的活性,降低肺组织匀浆中TNFa及IL一6的含量,说明氧化苦参碱能够通过抑制JAKSTAT信号通路的活化从而抑制细菌、病毒等对JAK2的激活作用,减少TNFa、II一6等促炎因子的表达,进而对脓毒症大鼠肺损伤性病变发挥治疗作用。

  5小结JAK/STAT途径是一条复杂的信号传导途径,它受到多种因素的调控,在脓毒症发病过程中参与多种细胞因子重要信号转导,并形成的一种网络效应。因其特有的强度和持久性,使得这些调节因子可从不同角度、不同靶点对JAK/STAT途径发生作用。目前,JAK/STAT通路激活机制已基本阐明,其调控机制的研究必将成为新的研究热点。通过对JAK/STAT信号转导通路中的作用机制研究的认识,对明确脓毒症的发生、发展和治疗具有重要意义,尤其是通过对JAK/STAT各靶点的干预治疗的设想,将有望为脓毒症的防治提供新的思路和策略。