本文是一篇来自于《中国医科大学学报》的医学论文，主要是关于HLA基因多态性与支气管哮喘的关系研究进展，详情请看下面的介绍。

　　支气管哮喘简称哮喘(asthma)是全球范围内常见的慢性呼吸道疾病，它是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患。

　　近年来哮喘的发病率呈全球性上升趋势，据统计，全世界哮喘患者约有3亿，全球患病率为1％～18％，据不完全统计，我国有近2500万哮喘患者，其中有儿童患者1000万左右，儿童哮喘中约1／31／2的人可迁延至成年期，也就是说有很多成年人哮喘是在儿童期发病的。我国2000年两次全国城市儿童流行病学调查亦显示同样趋势，哮喘患者分别约占儿童人口的0．91％和1．54％，10年之中上升了60％。国内外对哮喘发病机制研究从未间断，其发病机制仍未完全明确，目前认为哮喘是一种多基因遗传疾病，是遗传和环境共同作用的结果。随着分子生物学技术的发展，人们越来越多地重视哮喘的分子遗传学研究，期望从基因方面预防及治疗哮喘，研究显示，支气管哮喘是慢性气道变态反应性疾病，而人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)在免疫反应中起着轴心作用，并且具有高度的多态性，尤其HLAII类基因与支气管哮喘发病关联密切，但结果不一。现就哮喘与HLAII类基因关系研究状况综述如下。

　　1HLA基因概述人类组织相容性抗原系统包括主要组织相容性抗原系统(majorhistocompatibilitysystem，MHS)和次要组织相容性抗原系统。人类MHS又称人类白细胞抗原(HLA)，代表个体组织的特异性抗原，在异体移植中引起强烈排斥反应。MHS由主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomptex，MHC)基因群编码，在人类又称为人类白细胞抗原基因复合体，其位于人第6号染色体短臂定位6p21．31，全3600kb，由一组紧密连锁的复等位基因位点组成，共有224个基因座位，其中128个功能性基因(有产物表达)，96个为假基因。人类白细胞抗原基因复合体分D、C、B、C、A等基因区，(1)A、B、C、E、F、G、H、J区编码HLAII类抗原，将其呈递给CD8的T细胞，从而引发细胞毒性的T淋巴细胞(CTL)反应，影响某些疾病的发生发展，1999年Carrington等口对498名HIV感染者进行调查后发现，无论是高加索人还是非裔美国人，HLAI类基因纯合子与AIDS的快速进展密切相关。(2)C区编码HLAII类抗原，即一些补体、肿瘤坏死因子、热休克蛋白，参与免疫调节，有研究认为，细胞免疫功能紊乱被视为哮喘的重要发病机制，而热休克蛋白极有可能参与哮喘免疫异常发病过程。(3)D区DR、DP、DQ三亚区编码HLA．II类抗原，即HLADR、DP、DQ三种抗原。我们所关注的HLAII类基因DR亚区分为DRA、DRB19，其中DRA、DRB1、DRB3、DRB4、DRB5为功能性基因；DP亚区包括DPA1、DPA2、DPB1、DPB2，其中DPA1及DPB1为结构基因，DPA2及DPB2为假基因，DQ亚区包括DQA1、DQA2、DQB1．3，其中DQA1、DQB1为结构基因，DQA2、DQB23基因表达不详。除上述三亚区外，近年还通过原位杂交在小鼠及人类发现有HLADM，HLA．DO，但其功能及结构与HLAII类基因有许多不同。前三个亚区跟哮喘关系密切，后两者却少有报告与哮喘有关。HLAII类基因D区分别编码分子质量相近的a链和b链，形成DRaDRb和DPaDPb、DQaDQb、DMaDMb、DOaDob五种异二聚体。不同HLA基因家族的a链和b链不能配对，比如HLADR表达的a链和HLA．DP表达的b链不能配对。某些HLA类基因也可以有2个或2个以上b链功能基因，但仅有一个a链功能基因，这些基因座位又可能有许多等位基因，由此可见，HLAII类基因的多态性和共显性表达极大增加了人群中HLA表型的多态性。由于HLA分子抗原结合凹槽中氨基酸序列是由每个等位基因编码的，因而HLA多态性可能导致抗原结合凹槽的构象及结合、递呈抗原肽给T细胞的效率大大不同，这使得不同的HLA基因对疾病的易感性不同，研究证明：HLA．II类基因的多态性与哮喘、多种免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、老年痴呆症、寻常性银屑病、类风湿性关节炎等)发病关系密切，Morel等的研究发现在高加索人群，HLADMA*0104和SLE有一定关联I生。其中哮喘的发病机制涉及到TH1／TH2细胞间的失衡，在哮喘患者的外周血及气道内均可见大量CDT细胞的激活，细胞免疫的关键取决于人类白细胞抗原(HLA)II类分子、抗原性肽、T细胞受体间的相互作用，机体对某种抗原物质是否产生应答及这种应答的强弱是受遗传控制的，HLA．II类抗原分布于B淋巴细胞、巨噬细胞、郎格氏细胞、激活的T淋巴细胞，起抗原提呈作用，将抗原提呈给CD4+T细胞，从而启动免疫应答。2HLA．II类基因多态性与哮喘之间的关系

　　2．1HLADQ与哮喘HLADO是HLA．II类基因上的一个亚区，对疾病的易感性高于DR区，目前对此研究较多。1994年意大利人Mapp等人对二异氰酸诱发的哮喘患者研究发现HLADQB1*0503基因频率较健康人群明显升高，而HLA。DQB10501明显下降，表明前者是二异氰酸诱发的哮喘患者的易感基因，而后者为其抗性基因，1996年Balboni等人的研究，不仅证实了HLA．DQB1*0503、HLA．DQB10501两者与氰酸酯诱发的哮喘相关，并发现两者之间的差别在于DQBlb链高度变异区第57位的氨基酸残基上的不同，HLADQB1*0503上是天冬氨酸，而在HLA．DQBI*0501上是缬氨酸，由此造成两者对哮喘易感性不一样。但Ribs等对德国32例氰酸酯所致哮喘患者研究中，并未发现与DQ基因有相关性。

　　1995年Aron等在欧洲白人特应性哮喘的研究中发现HLADQA10301及HLADQA10201与哮喘患者呈正相关，1996年n。。研究还发现HLA．DQA10103及HLA．DQA1*0502基因频率在哮喘组低于正常对照组，两者可能为哮喘的抗性基因，表明不同基因对疾病易感性不一样，甚至有保护性作用。2003年TorioA等研究证实穆尔西亚地区人DRB1*01．DQB10501苦艾属过敏性哮喘显着相关。2004年Jones等认为DQ5、HLA．DR1与六氢邻苯二甲酸、六甲基氢氟内酯诱导过敏相关，并产生特应性高IgE，是导致哮喘发作的因素。1999年LaraMarquez1对委内瑞拉人群的研究发现，单倍型HLADRB11101、DQA10501、DQB1，lc0301与哮喘相关，而等位基因HLA．CwT则可能对哮喘形成起保护作用。上述研究显示暴露或不暴露于某种致敏物质诱发哮喘均与基因调控关系密切，结果不尽一致，与基因多态性特点有关。国内方面，2001年上海的郭雪君等n研究了32个家系共98例病人，提出了HLA．DQAI*0101、0601和HLA．DQB1*0303、0601是哮喘遗传易感等位基因；2002年高金明等n用PCR．SSP研究发现HLADQA10104基因和HLADQB10201与我国北方汉族哮喘患者易感性相关，且HLADQA10104基因是哮喘发病的独立危险因素，而HLA．DQA10301及HLADQB10201基因则与哮喘的抗性相关。

　　2004年王红鸾等n研究发现在江西籍汉族人中DQA10401、DQA10601基因频率与支气管哮喘均呈正相关(Pa<0．001)。2010年崔丽英，高丽霞运用PCR-SSP方法对我国汉族和蒙古族哮喘患者研究发现HLADQAI*0501、0302是汉族和蒙古族哮喘患者共同的易感基因；DQA1*0201、0301等位基因是汉族哮喘患者发病特有的易感基因；DQAI*0104等位基因是蒙古族哮喘患者发病的易感基因，进一步证明了HLADQ基因的种族差异性和哮喘发病方面的多态性。上述国内外对HLADQ与哮喘关系研究结论不一，与哮喘本身发病机制复杂及研究方法、样本量、地域、种族不同有关。

　　2．2HLADR与哮喘DR是HLAII类基因的一个亚区，其与BA的发病关系较为密切，有易感基因的病人，于接触过敏原的环境中，有更高的敏感性。它包括160个以上的等位基因，对于免疫应答起着决定性作用，许多研究表明HLA．DRB1与哮喘的发病为密切。1999SenechalH。人发现对桦树粉及食物过敏有特异性体质患者(伴或者不伴随哮喘发作)研究发现HLA．DR4和HLA．DR7明显高于正常人，表明两者与特异性类型哮喘密切相关。2000年choSH等n研究尘螨抗原与HLADRB1基因型的关系中，发现与HLADRB1*07呈正相关，而与HLADRB1*04呈负相关。2006年KimSH等们研究发现暴露于甲苯二异氰酸酯且由其诱发所致韩国哮喘患者DRB115．DPB1*05为其易感基因。2009年ChoiJH，Leekw等¨对由甲苯二异氰酸酯诱发韩国哮喘患者中发现HLADRB11501．DQB1*0602一DPB10501基因频率均高于暴露于甲苯二异氰酸酯而无哮喘发作患者和无暴露的健康人，认为其可能是TDIOA的易感基因。与国内2000年王崇刚等引对山西籍的64例哮喘病人及104名健康人的研究显示，HLADRBl1501是哮喘的易感基因，表明暴露或不暴露于过敏原引起的哮喘发作机制有相似之处。但2003年MotfattMF等认为HLADRB11501与甲苯二异氰酸盐获得性哮喘无关。Li等在对中国南方人哮喘的HLA多态性研究中，也没有发现HLA．DR与哮喘有相关性。

　　2003年胡敬富等乜PCRSSP对101例哮喘家系成员和60例正常对照者进行研究结果显示：HLA．DRB115和DOB10601可能是汉族哮喘的遗传等位易感基因，HLADRB1*07在限定对屋尘螨抗原特异性IgE反应过程中起重要作用。2005年冯涛用PCRssP,在山东汉族支气管哮喘人群中发现DRBI*13011302基因与哮喘发病相关，是山东汉族哮喘人群的易感基因。本研究结果与高金明等的研究结果相似。2006年鲁继荣、焦立新等副研究表明汉族小儿哮喘的发生与HLA．DRB19、HLADR110相关联，两者可能为其易感基因。2007年王家蔚等陋实验表明HLADRBI*0901为BA病人的易感基因，HLA．DRB11501为保护基因。同年王继春等。

　　HLADRBI*1001等位基因可能是内蒙古地区汉族小儿支气管哮喘发病单倍体型中的一个遗传易感基因，而HLA．DRBI*040x等位基因可能为其保护基因。

　　2008年谢庆玲等研究广西壮、汉族哮喘儿童人类HLADR基因的多态性发现：HLA．DRB1070X和HLADRBI*11XX等位基因在汉族哮喘与健康对照组比较有显着差异(尸<0．05)。2009年崔丽英、朱淑芬用PCR．SSP方法对45例内蒙古地区汉族支气管哮喘病人研究，并与46例健康汉族人比较发现：

　　HLA．DRBI*0901基因与支气管哮喘的发病相关，是内蒙古地区汉族支气管哮喘病人的易感基因，HLADRBI*07010702基因位点是汉族支气管哮喘病人的抗性基因。上述国内外研究从是否暴露过敏原，不同种族对HLADR区研究，结果不尽一致，表明不同种族，不同环境下的基因多态性。

　　2-3HLA．DP与哮喘国内外学者广泛关注HLADR、HLA．DQ多态性研究同时，HLADP与哮喘关系性研究亦逐渐备受关注。研究显示HLADP多与哮喘呈负相关，能抑制哮喘的发作，1991年Carabablo等b用PCRSSO方法对黑白混血儿过敏性哮喘的研究显示：其等位基因HLADPB10401出现频率明显低于正常对照组。1993年Lympany等对阿司匹林型哮喘与非阿司匹林型哮喘的研究也显示：两组哮喘患者中等位基因HLA．DPB10401出现频率均显着低于正常对照组，由此HLADPB10401可能作为一种免疫抑制基因，对哮喘的发作有抑制作用。2006年刘春华等用PCR．RFLP方法研究HLADPB1与四川汉族人哮喘关系，结果发现哮喘组中的HLADPBl*0201较健康组明显下降，有统计学意义，表明HLADPBI*0201可能是哮喘的抗性基因，次年邬于川等b引用PCRRFLP方法研究HLA．DPB1与哮喘关系及2012年陈丽萍等人用PCRSSP方法亦有同样结论。但亦有研究发现HLADP与哮喘易感性关系密切。2006年KimSH等们研究证实HLADRB115、HLADPB1*05可作为韩国人群二异氰酸甲苯酯诱导的哮喘的敏感的基因标记。2011年NoguchiE，SakamotoH，HirotaT等对日本938例支气管哮喘患儿与2376例健康儿童研究发现DPA10201和DPB10901与／bJL哮喘明显相关，且存在明显连锁不平衡，实验表明HLADP可能为亚洲哮喘儿童易感基因。

　　但1999年SenechalH等引在特异性哮喘患者与健康人之间并未发现HLADPB1有显着差别。HLADP与哮喘相关性结论不一，可能与种族、地理差异及实验方法有一定关系。

　　3小结HLA复合体作为调节机体免疫反应的主要基因群，与哮喘发作密切相关，尤其是HLAII类基因表达的抗原。国内外学者对此进行较多的研究，已经取得一定的成果，但结果不一，可能与所选样本量、种族、地域以及HLA基因检测方法不同有关。因此，评判出分辨率高及学术界公认的基因检测方法和针对不同种族、不同地区人群尽可能选用较多的样本量进行研究是有必要的，再者HLA与哮喘关系的研究尚需以非亲缘关系特应性个体的群体研究转向以家系为基础的群体分析，这样为预防哮喘发作及研究新型药物治疗哮喘提供更完善更坚实的理论依据。