入肝血流阻断是肝脏外科常用的、有效的控制切肝时肝断面出血的方法之一。然其所致的缺血一再灌注损伤可损害肝脏功能，这与氧自由基释放、细胞因子和白细胞在肝窦的黏附和聚集有关；另外，手术本身也可引起机体应激反应，产生内毒素血症，引起肝细胞明显损伤。这些均可导致术后肝功能损害，表现为血清丙氨酸氨基转移酶(A)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆汁酸(TBIL)水平增高，从而影响肝切除手术的效果和预后。
乌司他丁(人尿胰蛋白酶抑制剂)是一种广谱多种抑制酶。动物实验研究发现，其能对抗缺血一再灌注损伤。近年来，开始研究其用于肝切除术后对肝功能的影响I4J。我们收集乌司他丁在临床肝切除中应用的随机对照试验(RCT)资料，进行Meta分析，旨在为临床实践提供理论依据。
1材料与方法
1．1数据库选择PubMed、EMbase、中国知网全文数据库(CNKI)、中文科技期刊维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)均从2000年开始。检索文献截止时间均为2011年3月1日。
1．2检索策略检索中文／英文公开发表的随机对照试验。以英文关键词;Hepatectomy；Ulinastatin；Liverfunction：Metaanalyses”检索Cochrane图书馆、PubMed(2000～2011)、EMbase(2000～2011)，以;肝切除术；乌司他丁；肝功能；Meta分析”为中文关键词检索CBMdisc(20002011)、VIP(2000～2011)、CNKI(2000～2011)。
1．3纳入标准研究对象为年满18岁以上，经肝门血流阻断行肝切除术的患者，本研究共纳入356例，其中原发性肝癌321例，1篇RCT纳入肝内胆管结石33例，胆管癌2例。治疗组为术前或术后早期(1周内)除常规进行护肝治疗之外，再静脉用乌司他丁的肝切除患者；对照组为术前或术后常规进行护肝治疗而不应用乌司他丁的肝切除患者。
1．4排除标准(1)未采用随机对照的临床试验；(2)未设置对照组和自身前后对照的临床试验；(3)治疗前后数据不完整者；(4)重复实验。
1．5文献质量评价研究质量的评价均由3位研究人员完成，首先每人按照CochraneHandbookforSystematicReviewsofIntervention质量评价标准对每篇RCT的质量进行独立评价：(1)随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏；(3)是否采用盲法；(4)对退出或失访的报道，包括失访人数和原因；(5)是否采用意向治疗分析；(6)基线可比性。完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能小，为A级；部分满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为高度，为C级。独立评价文献质量后，3人根据上述评价标准对每篇文献的质量进行讨论，达成共识后形成终纳入还是剔除该文献的决定。
1．6统计学方法采用Revman5．0软件对资料进行Meta分析。首先通过检验确定研究间是否存在异质性，若P>0．1，I<50％可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；如果P<0．1，p>50％，但临床上判断各组问具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型；如P<0．1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。对连续性资料(ROM、疲乏评分、生活质量评分等)，如采用相同测量工具得到的结果，采用加权均数差(WMD)进行分析；如果对相同的变量采用不同的测量工具，则采用标准化均数差(SMD)进行分析；对分类资料计算RR值。所有分析均计算95％。
2结果
2．1纳入文献的筛选初检出相关文献160篇，其中中文138篇，英文22篇。剔除重复发表和交叉的文献及明显不符合纳入标准的文献篇，经阅读文题和摘要，再排除队列设计、病例对照设计、描述性研究后，纳人30篇临床对照研究，通过查找全文、阅读、质量评价，排除其中的非随机对照试验、无对照组的临床试验以及无法判定是否是真正RCT的3O篇文献后，终纳入5篇RCT，均为中文。
2．2方法学质量评价根据CochraneReviewerSHandbook质量评价标准对RCT进行质量评价并分级。纳入的5篇RCT方法学质量为中等，具体评价指标和结果。
2．3乌司他丁应用时机的选择及方法1篇RCTl5治疗组术后2h静脉滴注乌司他丁15万，术后连续3d静脉滴注乌司他丁每次15万U、每天2次；1篇RCT治疗组按乌司他丁1万u／kg于麻醉诱导后切皮前加人500ml乳酸林格液中静脉滴注；1篇RCT治疗组术前1d静脉使用乌司他丁20万到术后第7天。1篇RCT8治疗组从手术当日起，将乌司他丁20万U溶于5％葡萄糖溶液250ml中静脉滴注，每天2次，连用57d。1篇RCT治疗组在手术当日、术后2h分别静脉滴注乌司他丁20万u溶于5％葡萄糖注射液250ml，术后连续7d静脉使用乌司他丁每次20万u，每天2次。
2．4乌司他丁效果分析5篇RCT均给出了检测指标的数据变化及乌司他丁的疗效评价。由于各篇RCT术后检测的指标与时间不完全一致，为了减小异质性，本研究采纳各篇RCT于相同时间、测定相同的指标，即分别于术后l、3d，检测患者血AST、ALT、TBIL变化。
2．4．1对AST的影响5篇研究报道肝切除患者术后第1天肝功能指标ASTMeta分析结果显示，异质性检验结果P<0．01，I=81％。表明试验各研究间有异质性，但没有临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明差异有统计学意义[WMD=一41．30，95％CI(一61．98，一20．62)]，口乌司他丁治疗后患者术后AST较对照组下降(P<0．01)(见图1)。5篇研究报道肝切除患者术后第3天ASTMeta分析结果显示，异质性检验结果P<0．01，I。=73％。表明试验各研究间有异质性，但没有临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明，差异有统计学意义[WMD=一48．02，95％C／(一66，86，一29．18)]，即乌司他丁治疗后患者术后AST较对照组下降(P<0．01)。
2．4．2对ALT的影响4篇研究报道肝切除患者术后第1天ALTMeta分析结果显示，异质性检验结果P<0．01，I=91％。表明试验各研究间有异质性，但没有临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明差异有统计学意义[WMD=一62．06，95％CI(一120．98，一3．13)]，即乌司他丁治疗后患者术后ALT较对照组下降(P<0．05)(见图3)。4篇研究报道肝切除患者术后第3天肝功能指标ALTMate分析结果显示，异质性检验结果P<0．01，I=83％。表明试验各研究间有异质性，但没有临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明差异有统计学意义[WMD=一52．40，95％CI(～83．30，一21．49)]，即乌司他丁治疗后患者术后ALT较对照组下降(P<0．O1)。
2．4．3对TBIL的影响5篇研究报道肝切除患者术后第1天TBILMate分析结果显示，异质性检验结果P<0．01，I=76％。表明试验各研究间有异质性，但没有临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明差异有统计学意义[WMD=一3．00，95％CI(一5．25，一0．75)]，即乌司他丁治疗后患者术后TBIL较对照组下降(P<0．O1)。5篇研究报道肝切除患者术后第3天TBILMeta分析结果显示，异质性检验结果P<0．01，I=95％。表明试验各研究间有异质性但没有临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明差异有统计学意义[WMD：一10．17，95％c，(一18．O7，一2．27)]，即乌司他丁治疗后患者术后TBIL较对照组下降(P<0．01)(见图6)3讨论3．1疗效评价乌司他丁是一种新近发现的尿胰蛋白酶抑制物，主要抑制丝氨酸蛋白酶，同时它对多种其他蛋白酶具抑制作用。乌司他丁应用于临床后，主要针对急性胰腺炎患者和胰腺手术后患者，用于抑制胰蛋白酶活性，并收到良好疗效。乌司他丁还能阻断过度的炎症反应，这可能是通过降低生物脂质膜的流动性、从而干扰了效应物与受体的结合来实现的；同时，乌司他丁也可通过阻止巨噬细胞释放促炎细胞因子，从而减轻手术或创伤打击后过度的炎症反应对局部脏器和全身的损害l1。本文Meta分析结果表明，乌司他丁能减轻肝癌患者入肝血流，阻断切肝术引起的肝缺血一再灌注损伤，对肝功能具有保护作用。本研究入选的都是RCT研究，在一定程度上减少了偏倚的发生。所纳入文献质量中等，纳入RCT的质量评价均为B级，论证的强度属中等。5篇RCT中肝门时间阻断时间均控制在10rain以上，有资料显示，肝门阻断时问<10min时，肝脏能够耐受热缺血时间，尽管术后AST、ALT、TBIL均有不同程度的变化，但是变化幅度不大，实验组与对照组差异无统计学意义。这表明，肝门阻断时间过长也是影响肝切除术后肝功能异常的重要因素，围术期应用乌司他丁对可能需要反复多次长时间阻断肝门的患者具有减轻术后肝功能损伤的作用。
Meta分析对所纳入的多个肝除术早期加用乌司他丁治疗的随机对照试验进行分析，结果发现，加用乌司他丁可对受损肝脏产生显著的保护作用，其效果优于常规药物，术后第1、3天患者外周静脉血可反映肝功能的指标：A、AST、TBIL的WMD值及95％C／值、JD值均具有统计学意义，说明肝切除术早期应用乌司他丁治疗对于肝功能有保护作用，这有利于术后肝功能的尽快恢复正常。但其机制尚不十分确切，有研究报道，乌司他丁对胰蛋白酶、Q糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用；另具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、抑制心肌抑制因子产生、清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用，可见，乌司他丁能够抑制肝门阻断所导致的各种炎症介质的释放，是其对肝切除术后保护肝功能的机制之一。
3．2纳入研究本身和本系统评价的局限性(1)进行评价所纳入的5篇RCT研究之间测量的终点指标不完全一致，存在选择性偏倚的可能性。(2)因为手术技巧、熟练程度及新器械的应用都会在短短几年内发生巨大变化，故采用较早的文献可能会增加结果的异质性。
