本文是一篇专业的医学论文，主要是关于复发性 Fisher-Bickerstaff综合征2例临床分析，详情请看下面的介绍。

　　临床资料例

　　1 患者男性，46岁。主因睡眠增多、走路不稳、视物成双9个月，腹泻后再发1个月于2009年4月5日急诊以脱髓鞘病收入。患者9个月前无明显诱因出现睡眠增多，视物成双，走路不稳，醉酒样步态，伴说话语速变慢，音调低沉，恶心，非喷射性呕吐。至当地附属医院就诊，腰穿压力正常，脑脊液蛋白34．3mg／dl，氯103．45mmol／L，葡萄糖3．12mmol／L，细胞数0／mm。，IgG 56．8mg／dl。头颅MRI示双侧放射冠区脱髓鞘改变。诊断为MillerFisher综合征，给予地塞米松等药物治疗，症状逐渐好转。1个月前患者无诱因出现腹泻，3～5次／d，水样稀便，上述症状再次出现。

　　入院查体：嗜睡，其余高级皮层功能正常；双瞳孔2．5mm，对光反射灵敏，双眼侧视时水平粗大眼震，下视时垂直眼震，双侧额纹和鼻唇沟对称，转头、耸肩有力，伸舌居中；双上肢肌力V，双下肢肌力V。，四肢肌张力低；四肢腱反射减低，双侧指鼻不稳，轮替笨拙，跟膝胫试验欠稳准；感觉系统检查未见异常；左下肢Babinski征(+)；脑膜刺激征(一)。

　　入院后行相关检查：血沉、类风湿因子、c反应蛋白、抗可提取性抗原抗体(ENA)、抗核抗体(ANA)和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均阴性；腰穿脑脊液压力220mmH O，脑脊液蛋白42mg／dl，氯化物93．6mmolfL，葡萄糖55mg／dl，细胞数0个／ram ，脑脊液病毒全项、Hu Ri Yo抗体检查均(一)，血清神经节苷脂抗体中的GM1、GQ1b、GD1抗体(-)，OB(一)，IgG合成率增高：10．29mg／ml，CSF IgA 1．17mg／dl，IgM0．70mg／dl均轻度增高。头颅MRI+MRA未见明确异常；肌电图提示下肢神经源性损害；脑干诱发电位：双I、III、V波潜伏期延长，双III、V波波形分化不良，提示脑干损害。

　　予IVIG治疗0．4g·kg～ ·d～ ·5d，2O余天后症状逐渐好转；半年后随访患者症状完全消失。

　　例2 患者男性，19岁，主因视物成双、走路不稳2年，加重伴四肢无力1周于2009年7月收入院。患者于2年前上呼吸道感染、发热3天后出现视物成双、走路不稳，呈醉酒步态，伴有饮水呛咳，至当地医院就诊，头颅MRI未见明确异常，行腰穿脑脊液检查，压力160mmH2O，白细胞50／mm ，单核细胞40％ ，蛋白224．8mg／dl，细菌学检查阴性，给予抗病毒治疗无好转，转至另一家医院查体发现右眼视力下降，眼球各项运动粗测正常，但向左、左上、前方注视有双影，双眼内收和外展时可见水平眼震，四肢肌力V‘，右侧指鼻、跟膝胫试验不稳准，Romberg征(+)，双侧Babinski征(+)，行肌电图检查提示神经源性损害，复查腰穿压力正常，白细胞10爪／mm ，蛋白76mg／dl，诊断为MFS，给予丙种球蛋白(~VIG)治疗5天后症状渐好转。2个月后仍有视物成双，但可自行行走，步基略宽；1周前患者感冒后出现走路不稳加重，且自觉四肢无力，来我院就诊。

　　入院时查体：双眼视力粗测正常，双侧瞳孔正大等圆，光反应灵敏，双眼向两侧侧视时有水平眼震，上视时有垂直眼震，两眼外展均受限，余颅神经查体未见异常，四肢近段肌力V级，双上肢远端肌力Ⅳ级，双下肢远端肌力Ⅲ级，双上肢指鼻不稳，左上下肢腱反射未引出，右侧上下肢腱反射减弱，深浅感觉查体无异常，双侧Babinski征(+)。

　　复查腰穿细胞数和蛋白均正常，血清神经节苷脂抗体中GM1、GDlb抗体(一)，GQlbIgG抗体(+)，血和脑脊液腺苷脱氨酶(ADA)正常范围，结明三项(结明试验、ICT-TB卡和TB快速卡)阴性；血沉 类风湿因子、C反应蛋白、ENA、ANA和ANCA均阴性。

　　四肢肌电图运动神经传导速度轻度减慢，波幅减低，提示以轴索损害为主；头颅MRI、颈MRI未见异常。再次给予IVIG治疗5天，四肢无力症状逐渐好转，但仍有复视和行走不稳。半年后随访患者仍有轻度复视和行走不稳。

　　讨论MillerFisher综合征是由Charles Miller Fisher于1956年提出 ，以眼肌麻痹、共济失调和腱反射消失三联征为特点，由于具有前驱感染和脑脊液蛋白细胞分离的特点，Fisher等推测是GBS的特殊变异型，后又有学者发现有的患者可以从MiHer．Fisher综合征发展为GBS，证实了这一推测。由于提出这一概念的学者并不是Miller和Fisher两个人，因此称之为Fisher综合征(Fisher syndrome，FS)更恰当。

　　GQ1b抗体，是神经节苷脂抗体的一种。神经节苷脂抗体主要见于免疫介导的周围神经病 如急、慢性吉兰一巴雷综合征和多灶性运动神经病等。1992年Chiba等 首次发现6例Fs患者GQlh抗体全部阳性，之后一些研究有相似的发现，Yuki等 在l6例Fs患者中发现13例阳性，且阳性者小脑型共济失调症状更突出，而在正常人和疾病对照组缺乏这一抗体；Jacob等 发现GQ1b和空肠弯曲菌的表面抗原有交叉成分，从分子模拟的病理生理机制支持GQ1b抗体可作为诊断标记物。GQ1b抗体与眼肌麻痹有密切的关系，Chiba等 通过对颅神经的病理切片进行研究发现，眼动相关神经和视神经GQ1b含量高，免疫组化研究支持Fs的眼肌麻痹主要为眼动神经的髓外部分即周围神经损害导致。

　　对于Fisher综合征的共济失调症状，其责任病灶一直广受争议，部分患者出现核上性眼肌麻痹、头颅MRI异常、免疫组化发现小脑分子层有GQlb阳性表达，以及电生理运动诱发电位研究发现皮质脊髓束传导异常，均提示中枢起源 ；但是临床查体可见深感觉损害、电生理体感诱发电位周围神经段异常、H反射消失，以及研究发现在肌梭及其内的感觉神经末梢发现GQlb ，又提示周围神经起源。

　　Bickerstaff和Cloake在19511957年报道了8例有对称性的眼肌麻痹、共济失调和意识障碍的脑干脑炎患者，1978年被正式命名为BBE，由于患者均有前驱期的上呼吸道感染、腱反射消失和脑脊液蛋白细胞分离，因此病因上考虑类似GBS，且在初报道的8例患者中，有一例表现为迟缓性瘫痪；另有一组62例患者的报道中，有37例表现为迟缓性瘫痪，考虑BBE与轴索型GBS有交叉重叠，这些临床现象表明BBE与GBS在本质上密切相关，而且在这62例BBE患者中，66％GQlb抗体阳性，亦提示在病因上BBE与Fs和GBS有共性。由于患者具有意识障碍，部分具有腱反射活跃和病理征，有突出的共济失调，但深感觉多不受累，因此BBE的责任病灶多认为以中枢受累为主，尽管头颅MRI阳性率只有30％ ，但是有MRI未见异常的患者死亡后，尸检发现脑干的血管周围有炎细胞浸润和胶质细胞增生，小脑齿状核变性。

　　FS和BBE都具有眼肌麻痹和共济失调的临床表现，它们之间的关系和异同一直是研究的热点，经常会有人提出这两个综合征是不同的还是相关的，病变部位是在中枢神经系统还是周围神经系统。初由Fisher报道的3例患者中有1例有意识障碍，而Bickerstaf初报道的8例患者中有4例反射降低或消失；1982年A1．Din等报道了18例有眼肌麻痹和共济失调的BBE，其中的11例腱反射消失，后来有学者认为其中6例应为典型的FS；这些都说明Fs和BBE在临床上不易截然区分开，而神经免疫学为二者提供了同一疾病谱的证据。no等通过分析581例具有眼肌麻痹和共济失调的患者，发现BBE有53例，Fs466例，不能分类者有62例，GQ1b抗体阳性者BBE组68％ 、FS组83％ 。MRI异常者BBE组11％ 、FS组2％。脑电图异常者BBE组57％，FS组25％。4例行肌电图检查的BBE患者中有3例H反射消失，28例FS患者有74％H反射消失。通过这一大宗病例的研究，发现FS和BBE均可有前驱感染史、相同的自身抗体，MRI和电生理异常，二者形成了累及中枢和外周神经系统的连续疾病谱，均可有中枢和外周神经系统受累。因此，在2009年，鉴于诸多学者的相似研究结果，Yuki等 提出了Fisher．Bickerstaf综合征(FBS)的概念，包括了经典的FS、BBE、具有眼肌麻痹和共济失调但意识清楚腱反射保留的不易分类患者，以及FS和BBE的重叠型，对于既有中枢又有外周神经系统受损表现的患者有了更为恰当的诊断。

　　从报道的581例具有眼肌麻痹和共济失调患者中我们不难发现Fs和BBE在临床症候上的叠加，即Fs患者可有MRI、脑电图异常，BBE患者可有肌电图异常。另外尚有FS与GBS、BBE与GBS，以及三者之间的交叉重叠。约6％ 的FS患者会出现较严重的四肢无力考虑为Fisher综合征叠加GBS，其机制一方面可能是周围神经损害造成方面，另有学者发现在神经肌肉接头处有GQlb存在，亦不能除外肌肉接头损害造成无力的可能。2002年，Arai等报道1例患者为BBE、FS和GBS的交叉重叠，为这三者属同一疾病谱提供了有力证据。Odaka等提出FS、BBE和急性眼肌麻痹以及重叠型的诊断标准 ：

　　必需条件Fs：4周内出现进行性、相对对称的眼肌麻痹和共济失调腱反射减弱或消失肢体肌力 4级BBE：4周内出现进行性、相对对称的眼肌麻痹和共济失调意识障碍或锥体束征阳性(反射活跃或病理征)肢体肌力至4级急性眼肌麻痹：4周内出现进行性、相对对称的眼肌麻痹，无共济失调或肢体无力支持诊断发病前4周内有感染史脑脊液蛋白细胞分离血清GQlb抗体阳性需排除以下情况脱髓鞘病、脑血管病、Wemicke脑病、脑干肿瘤、垂体瘤卒中、神经白塞氏病、血管炎、重症肌无力和淋巴瘤等重叠型之诊断Fs+GBS(FS／GBS)具有眼肌麻痹和共济失调，且肌力 3级BBE+GBS(BBE／GBS)：具有眼肌麻痹、意识障碍或锥体束征，且肌力3级参照诊断标准，例1出现了嗜睡、眼肌麻痹、共济失调，支持BBE的诊断，但又表现为四肢腱反射减弱，支持Fs的诊断，结合肌电图、诱发电位，考虑患者符合病变累及中枢和外周神经系统的FBS。例2首次发病时有眼肌麻痹、共济失调，肌电图提示周围神经损害，支持Fs的诊断，但同时具有双侧Babinski征(+)，支持BBE的诊断；第二次发病除具有首次的表现外，双下肢肌力3级，符合叠加GBS的诊断标准。因此，例1两次发病均为FBS，病例2首次发病为FBS，第二次为FS／BBE／GBS叠加。另外，例2首次发病时曾一度出现视力下降，而研究发现，GQ1b主要分布在视神经和3组眼动神经上，可以解释其视力损害的症状。例GQ1b抗体阴性，可能与其到我院就诊时第2次发病已有1个月，已过急性期有关；例2GQ1b抗体阳性，支持诊断。两个病例均有反复中枢受累的表现，首先应与多发性硬化(MS)鉴别，两位患者的临床表现虽然具有时间上的多发性，但缺乏空间上多发性的证据，反复发生的症状较为刻板，而且MRI缺乏病灶，因此可以排除MS，其他表格内列出的疾病依患者的病史、影像、肌电图和血液化验均可排除。

　　FBS的治疗和预后，在研究的581例FBS中，应用静脉注人丙种球蛋白(IVIG)的占56％，血浆交换治疗的占13％ ，IV1G和甲基强的松龙治疗的占7％ ，血浆交换继之IVIG治疗的占2％ ，单独甲基强的松龙治疗的占2％ ，血浆交换合并甲基强的松龙治疗的占2％ ，血浆交换合并甲基强的松龙继之IVIG治疗的占0．4％，未给予特殊治疗的占18％ ；治疗21天后仍有复视的占71％ ，共济失调的占20％，16％ 的患者症状完全缓解。目前通过随机对照试验已得出GBS的有效治疗为血浆交换和IVIG，虽然尚没有针对FBS的随机对照研究，但这类患者均应给予IVIG或血浆交换治疗。我们这两例患者首次发病时，在外院分别给予地塞米松和IVIG治疗，症状均缓解，再次发病后均给予IVIG治疗，出院时症状有部分缓解；半年后随访例1痊愈，例2遗留有轻度复视和共济失调。既往的研究发现Fs和BBE多为良性经过，但BBE有死亡病例的报道。

　　大约有6％ 的GBS表现为复发的病程，复发的概念由Kuitwaard等提出：临床症状完全消失2个月后再次发病，或者临床症状仅部分恢复，4个月后再加重 。复发性GBS多见于小于3O岁的年轻患者、Fs患者以及轻症的患者。我们这两例患者在发病8个月至2年后原有症状再次加重，符合复发的标准。BBE初被认为是一个单相病程的疾病，但有个案报道为复发．缓解病程 ，亦曾有报道患者首次发病时表现为Fs或FS／GBS重叠，但数年后出现了BBE的症状¨，进一步支持三者密切相关。

　　本文报道了2例复发性Fisher．Bickerstaf综合征患者，除具有眼肌麻痹和共济失调的症候外，均有外周和中枢同时受累的表现，如嗜睡和或锥体束征阳性肌电图提示周围神经受损，其中一例合并GBS，支持FS、BBE和GBS属于连续疾病谱的观点，当Fs和BBE的表型不能截然分开时，可称之为Fisher．Bickerstaff综合征。