癫痫是一种常见病、多发病,其患病率约为0.7%,其中儿童癫痫患病率为0.345%。国内外学者的报道已肯定了托吡酯(Topiramate,TPM)治疗儿童癫痫的疗效,对新发病例TPM 单药治疗短期内有效率可达88.24%。TPM 治疗后可使癫痫患儿食欲减退和体重减轻,但TPM 对癫痫患儿糖脂代谢特别是对脂联素的影响国内报道较少。本文通过观察TPM 单药治疗对癫痫患儿体质量及糖脂代谢的影响,为临床上癫痫患儿药物的选择提供一定的理论依据。

  1 资料和方法

  1.1 病例资料

  1.1.1 病例选择:选择2O1O年9月至2011年7月在我院儿科门诊及儿科病房诊治的3O例癫痫患儿。其中男23例,女7例;年龄3个月至14岁,平均(2.5O±4.54)岁,病程3 d至1年。其中部分性发作25例,全身性发作5例(患儿因服药前肝功能不好或年龄太小而选用TPM)。服药前填写观察表和了解食欲状况,并测量身高/身长、体质量、空腹血糖、胰岛素,抽取3mL静脉血离心后取血清置一70℃冰箱保存待测瘦素、脂联素和瘦素/脂联素(L/A)。病例入选标准:① 癫痫的诊断标准符合1981年国际抗癫痫联盟协会的癫痫和癫痫综合征的分类;② 尚未予抗癫痫药物治疗;③未曾使用过其他影响糖脂代谢的药物及无糖脂代谢异常病史;④ 自然进食状态;⑤ 家长对使用TPM 知情并同意。病例排除标准:①长期使用影响发作控制的药物;② 参加了与体重改变有关的活动与治疗,如使用生长激素等;③ 患者患有与体重改变有关的疾病;④ 联合使用其他抗癫痫药物治疗。

  1.1.2 影像学改变:3O例患儿均做头颅CT或MRI检查,其中头颅CT检查19例均未见明显异常改变;MRI检查11例,其中8例检查结果未见明显异常,2例为脑发育不良,1例为脑外脑积液。

  1.1.3 脑电图改变:本组3O例患儿均行清醒+睡眠脑电图检查,其中17例为异常脑电图,13例为正常脑电图。

  1.2 方法

  1.2.1 TPM 给药方法:初治的3O例癫痫患儿给予TPM 单药治疗(TPM 胶囊25 mg/粒,西安杨森公司,批号H20090158;TPM 片25 mg/片,西安杨森公司,批号H20020555),起始量由0.5~1 mg/kg·d 开始,1次/d,每5~7 d加量一次,每次加量为0.5~ 1 mg/kg·d ,加量至有效剂量(完全控制发作剂量),每日分早晚2次服药。服药3个月和6个月再次测量身高/身长、体质量、空腹血糖、胰岛素、瘦素、脂联素和L/A。患儿每次就诊时询问一次TPM有关不良事件,特别是食欲变化情况。

  1.2.2 收集受试者一般临床资料:体质量、身高/身长由专人测量,空腹血糖和胰岛素均在禁食12 h于清晨采静脉血后由广西医科大学第一附属医院核医学科完成。体质量指数(body mass index,BMI)一体重(kg)/身高 (m ),BMI≥ 25kg/m。为肥胖。胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)指数的评估采用稳态模式评估 ](homeostasis model assessment,HO—MA)公式计算,即HOMA指数一空腹血糖(mmol/L)× 空腹胰岛素(pmol/I )/135(注:胰岛素1 nU/L=6 pmol/L)。

  1.2.3 瘦素和脂联素的测定:标本的采集和处理:于清晨采静脉血3 mL,取血后如不能立即处理的标本放置2~8℃ 冰箱内保存,标本均在取血当天予3 000 r/min离心10 min,取血清,溶血严重标本剔除,血清取出后置一7O℃ 冰箱保存待测。瘦素和脂联素的测定均用ELISA方法测定,试剂盒由苏州卡尔文生物科技有限公司提供。标本的处理和测试严格按照说明书步骤进行操作,根据OD值用Excel工作表建立标准品回归曲线,按曲线方程计算样本待测值水平,试剂盒灵敏度<100g/L。

  1.3 统计学处理:采用SPSS13.0统计分析软件进行处理。

  计量资料采用(32± S)表示,数据的处理采用重复测量方差分析(对Mauchly球形检验P < 0.05的数据进行Green—house—Geisser校正),进一步的两两比较采用Bonferroni法,P<O.05为差异有统计学意义。

  2 结 果

  2.1 TPM 治疗前后的比较:服用TPM 的平均剂量为(2.1- 0.7)mg/kg·d ,连续服药3个月患儿胰岛素、IR指数、瘦素、L/A较治疗前明显降低(均P<0.01),体质量、BMI、脂联素变化差异无统计学意义(均P>O.05);连续治疗6个月的患儿胰岛素、IR指数、瘦素、L/A较治疗3个月下降更明显(P<O.001),体质量较治疗前、治疗3个月均明显增高(P<O.05),BMI较治疗前明显降低(P<O.05),但脂联素水平则较治疗前明显增高(P< O.01)。TPM 治疗前后血糖水平差异无统计学意义(P>0.05)。

  2.2 脑电图改变:治疗6个月3O例患儿行脑电图复查,其中1O例为异常脑电图,2O例为正常脑电图。

  2.3 服药对小儿食欲的影响:TPM 治疗后有22例出现食欲减退,7例治疗前后食欲无明显变化,1例治疗后食欲增加。食欲减退主要表现为进食量及进食次数的减少,食欲减退一般发生在开始用药的1~2个月内,以后基本趋于稳定。

  3 讨 论目前人们在关注抗癫痫药物疗效的同时,亦关注抗癫痫药物对糖脂代谢的影响。胰岛素是调节人体内糖代谢的重要激素;瘦素和脂联素是由脂肪细胞分泌的,瘦素在脂肪储存中发挥重要的作用,而脂联素具有影响胰岛素敏感的作用,二者对糖脂代谢有重要调节作用。研究表明瘦素、脂联素、L/A、胰岛素和IR均参与糖脂代谢,并与体质量的改变有关。

  本研究中发现TPM 治疗后多数患儿出现食欲减退,主要表现为进食量及进食次数的减少,食欲减退一般发生在开始用药的1~2个月内,以后基本趋于稳定。TPM 治疗后可使患儿食欲减退可能与治疗后患者体质量下降有一定关系,但TPM 引起食欲减退的机制目前仍不清楚。施荣富等口 认为TPM 治疗可使甘丙肽浓度降低,从而使患儿食欲减退;神经肽Y 能有效的使食欲减退,还能通过谷氨酸刺激下丘脑外侧的食欲中枢从而使食欲增加,但McElroy等_6]认为TPM可通过拮抗AMPA(a一氨基一3羟基一5一甲基一4一异嗯唑丙酸)/红藻氨酸谷氨酸受体减弱谷氨酸的神经传递作用,从而引起食欲减退。

  TPM 作为一种新型抗癫痫药物,临床应用中发现经TPM 治疗后成人可出现食欲减退和体质量下降,儿童则表现为体质量增长缓慢,同时伴有一些代谢指标的改变。

  本研究TPM 治疗前后自身对照显示:TPM 治疗后体质量持续上升但治疗3个月与治疗前无差异(P>0.05),治疗6个月体质量较治疗前、治疗3个月明显增加(P < 0.05),而BMI在治疗6个月较治疗前明显降低(P<O.05);以上结果表明TPM 治疗3个月患儿体质量增长缓慢,结果与陈峰等l7 报道结果TPM 治疗3个月后婴幼儿体质量增长较缓慢基本一致。TPM 治疗后BMI持续降低,但在治疗6个月后BMI较治疗前差异有统计学意义(P < 0.05)。Ogawa等亦发现体质量下降、食欲减退发生在TPM 治疗3个月后,而BMI的降低则发生在治疗6个月后。

  TPM治疗引起体质量及BMI改变的机制目前并不明确。本文及以往文献报道推测引起体质量改变的因素可能有:(1)能量摄入减少。TPM 使癫痫病人食欲减少,能量消耗增加嘲;(2)内分泌激素的参与。TPM 治疗可使脂联素水平升高、胰岛素敏感性增加致胰岛素水平降低,脂肪合成减少,从而引起体质量下降和瘦素水平下降l9];(3)糖代谢的改变。TPM 可增加胰岛素敏感性致胰岛素水平降低,使脂肪合成减少导致体质量下降;(4)其他因素。在线粒体和细胞液中,TPM可通过抑制碳酸酐酶作用使脂肪合成减少,从而使体质量下降。

  本文结果表明TPM 服用3个月患儿胰岛素、IR指数较治疗前明显降低(P< 0.01);治疗6个月的患儿胰岛素、IR指数较治疗3个月时下降更明显(P<O.001),而TPM 治疗前后血糖水平差异无统计学意义(P>0.05)。服用TPM 后引起胰岛素水平及IR指数的变化与Schutt等对成人的研究TPM 治疗使胰岛素敏感性增加致胰岛素水平降低结果一致。TPM 治疗前后血糖水平无明显影响的结果与陈峰等l7报道一致,但与Narula等的研究TPM 治疗使血糖水平降低结果报道不一致,可能是治疗过程中神经内分泌激素参与的结果。

  在瘦素和脂联素的影响方面,本结果显示连续治疗3个月瘦素水平及L/A较治疗前明显降低,但脂联素水平稍有升高而差异无统计学意义(P>0.05)。连续治疗6个月瘦素水平及L/A较治疗3个月时下降更明显,脂联素水平较治疗前则明显升高,脂联素水平在治疗3,6个月时差异无统计学意义(P>0.05)。TPM治疗使患儿瘦素水平及L/A降低、脂联素水平升高,结果与Li等Schutt等及Narula等的研究结果基本一致。

  综上所述,TPM 治疗可暂时使癫痫患儿体质量增长缓慢,而不是真正的体质量下降,并使胰岛素、瘦素水平降低和脂联素水平升高,但具体机制仍需进一步研究。以往较多的资料均表明TPM 对体质量的影响只是暂时的,停止服药后均可恢复其正常状态。在临床工作中,我们应根据患儿的具体情况选择不同的抗癫痫药物,以其控制癫痫发作的同时减少药物的不良反应、提高患儿生活质量。

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