非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。熊去氧胆酸具有较强的保肝作用，广泛应用于NAFLD的治疗。有研究发现，NAFLD的发生发展与患者胰岛素抵抗(IR)有密切的关系，而胰岛素增敏剂二甲双胍可有效改善糖代谢，减轻。

　　1 资料与方法

　　1．1 一般资料选取2009年1月一20l2年1月收治的NAFLD 患者156例，诊断标准根据2006年中华医学会肝脏病学分会制定的《非酒精性脂肪肝炎诊断标准》。所有患者入组前1个月内未使用过任何降血脂药物治疗，并排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝病、继发性高血脂、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤及严重心脑血管病患者。156例患者中男性83例，女性73例；年龄2575岁，平均(43．8~5．6)岁；病程l～8年，平均(4．2±O．6)年；体重指数(BMI)20～34 kg／m ，平均(27．5~4．5)kg／m 。随机分为3组：联合用药组6l例、单药组55例及对照组40例，3组患者性别、年龄、病程和BMI等一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

　　1．2 治疗方法对照组患者仅采用饮食控制及适度运动治疗，单药组在对照组基础上口服熊去氧胆酸(优思弗)250 mg／次，3次，d，联合用药组在单药组基础上联用二甲双胍250 mg／次，3次，d。3组均以3个月为1个疗程，共治疗2个疗程。

　　l.3 检测指标治疗前及治疗后分别检测患者的BMI、胰岛素抵抗指数(IR)、肝功能、血脂水平、主要症状及体征积分改善情况，并行B超检查：根据上述指标评价综合疗效，肝功能包括谷丙转氨酶(AIJT)、谷草转氨酶(AST)、 一谷氨酰转肽酶(^yGT)；血脂水平包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。

　　1．4 疗效评价主要症状及体征积分：无明显不适症状或体征计4分：

　　有轻度不适症状及体征，但无需服药，不影响正常工作与生活计3分；症状和体征较为明显，一定程度上影响工作与生活计2分；症状和体征较严重，严重影响工作与生活，需进行治疗计1分。

　　综合疗效，显效：主要症状及体征消失，B超显示无脂肪肝表现，肝功能及血脂水平恢复正常；有效：主要症状及体征好转，B超显示肝回声轻度散射增强或基本正常，肝功能及血脂水平好转；无效：主要症状及体征无好转，B超显示肝回声较治疗前无明显减轻或增强，肝功能及血脂水平无显着下降或继续恶化。以显效率+有效率计算总有效率。

　　1．5 统计学分析：

　　应用SPSS 17．0对上述资料进行统计分析，分别采用或t检验， 以P<0．05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2．1 3组BMI及IR水平变化如表1所示，3组治疗前后BMI无显着变化；对照组治疗前后IR无显着变化，单药组及联合组治疗后IR均较治疗前显着下降，且联合组治疗后低于单药组，差异有统计学意义(P<0．05，P<0．05)。

　　2．2 3组肝功能及血脂水平变化如表2所示。对照组肝功能及血脂水平治疗前后无显着变化：单药组及联合组治疗后肝功能及血脂水平均较治疗前显着下降，其中联合组治疗后TC及TG水平显着低于单药组，差异有统计学意义(P<O．05，P<0．O1)。

　　2.3

　　3组主要症状及体征积分改善情况如表3所示，对照组治疗前后各主要症状及体征积分无显着变化；单药组及联合组治疗后各主要症状及体征积分均较治疗前显着改善(P<O．01)，但两组改善程度无显着性差异(p>O．05)。

　　2．4 3组综合疗效及不良反应如表4所示，单药组及联合组总有效率均显着高于对照组(P<0．O1)，且联合组总有效率显着高于单药组(P<0．05)，3组患者治疗期问均未发现明显不良反应。3 讨论目前，NAFLD的发病机制尚未完全明确，但是国内外普遍认可的机制包括两个打击，即胰岛素抵抗、游离脂肪酸增加导致的糖脂代谢紊乱(一次打击)以及氧化应激及脂质过氧化反应(二次打击)，其中二次打击学说是疾病进展的关键所在。临床上通常使用降脂药治疗NAFLD，但是大多数降脂药停药后容易发生反弹，疗效欠佳。

　　熊去氧胆酸可通过保护线粒体、稳定细胞膜、抑制细胞凋亡等作用机制，有效改善胆汁反流，增加胆汁中脂质的分泌[41。研究发现，作为具有溶解胆固醇性结石功能的熊去氧胆酸，可降低NAFLD患者的ALTyGT、TC和TG等水平，同时可改善影像学表现，缓解主要临床症状及体征，且治疗过程中很少发现不良反应。安全性高 。肥胖可使机体周围组织中胰岛素受体的数量显着减少．促使肥大的脂肪细胞分泌肿瘤坏死因子一 (TNF一 )；另一方面，TG水平长期偏高可降低肝细胞中线粒体转运蛋白体的表达，从而导致葡萄糖激酶、糖原合成酶的活性显着降低， 因此，机体葡萄糖的氧化及利用发生障碍，增加了血清中游离脂肪酸的含量。;二次打击”

　　学说认为，IR在NAFLD发生、发展过程中起着中心作用，IR初次打击后，糖的利用发生障碍，血清游离脂肪酸及TNF一0水平显着升高； 而TNF一0可介导IR及肝损伤．游离脂肪酸又可强化TNFd对肝脏的损伤作用，因此，肝脏分解代谢脂肪酸以及合成分泌极低密度脂蛋白的功能受损．终发生坏死性炎症改变。

　　二甲双胍具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性作用，可提高肝细胞在内的细胞对胰岛素的敏感性。本研究156例NAFLD患者的平均BMI为(27．5~4．5)kg／m2，大于正常范围，存在不同程度的IR， 因此，我们采用常规药熊去氧胆酸联合胰岛素增敏剂二甲双胍进行治疗，与单用熊去氧胆酸比较，IR得到有效减轻，血脂水平改善更为明显，综合疗效更具优势， 且未发现明显不良反应， 说明两药联合在NAFLD的治疗中具有协同作用。

　　综上，熊去氧胆酸联合二甲双胍治疗NAFLD可有效减轻IR，改善肝功能及血脂水平，其临床疗效优于熊去氧胆酸单药治疗，且不增加不良反应发生率。